維生素B1聯合甲鈷胺預防肺癌患者紫杉醇化療所致外周神經毒性的研究

童武松

肺癌是全球范圍內發病率及死亡率均較高的惡性腫瘤之一，5年生存率不足20%，嚴重威脅人類生命健康[1-2]。根據肺癌細胞的病理形態，臨床將該疾病分為腺癌、大細胞癌、鱗癌及小細胞肺癌等，手術治療、化療及放療是肺癌最主要的治療方法。紫杉醇是各類型肺癌最常用的化療藥物之一，該藥物在延長患者生存時間、提高患者治療效果等方面均具有重要意義，但在臨床治療過程中，紫杉醇可引起感覺障礙、手足麻木感等外周神經毒性，嚴重影響患者生活質量及化療耐受性，從而降低化療的治療效果[3-4]。如何有效地預防紫杉醇所致外周神經毒性是廣大臨床醫師亟需解決的重大課題。為此，我們采用維生素B1聯合甲鈷胺預防肺癌患者紫杉醇化療所致外周神經毒性，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將本院2016年1月至2017年9月收治的72例肺癌患者納入本研究，采用隨機數字表法將上述對象分為觀察組和對照組，每組36例。2組一般資料均基本一致(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 2組患者一般情況比較(n=36)

1.2 病例選擇標準

1.2.1 納入標準 ①根據《2010中國肺癌臨床指南》[5]中相關標準，結合影像學及病理學檢查結果，診斷為肺癌的患者，包括小細胞癌及非小細胞癌；②年齡<80歲、預期生存時間≥12個月，且卡氏評分>70分的患者；③需采用6個周期TP方案(紫杉醇+順鉑)進行化療的初治患者；④我院倫理委員會批準，本人同意參與本項目并簽署相關知情同意書的患者。

1.2.2 排除標準 ①存在藥物過敏史等化療禁忌證的患者；②合并患有嚴重精神疾病、嚴重心腦血管疾病、嚴重自身免疫性疾病、嚴重肝腎功能障礙及嚴重中樞神經系統退行性疾病的患者；③無法按照本項目要求順利完成治療的患者；④不配合治療工作的患者；⑤合并其他外周及中樞神經系統疾病的患者。

1.3 治療藥物與方法

對照組患者均給予TP方案進行治療：紫杉醇175 mg/m2，第1天，溶于250 mL生理鹽水中靜脈滴注；順鉑25 mg/m2，第1～3天，靜脈滴注，3周/療程，均進行6個療程的治療。觀察組患者在TP方案的基礎上另口服甲鈷胺片，1片/次，3次/天；同時口服維生素B1片，1片/次，3次/天，甲鈷胺片及維生素B1片均持續口服至6周期化療結束后停藥。

1.4 神經毒性評價標準

TP方案治療3周期后、治療6周期后、化療結束2個月后及化療結束6個月后，分別采用NCI-CTC2.0毒性評價標準(國際藥物毒性判定標準)[6]對2組患者的外周神經毒性進行評價，并統計2組外周神經毒性的發生率，其中0級為患者無癥狀，且患者均不存在深腱反射減弱；Ⅰ級為患者感覺到一定的異常，且存在著輕微的腱反射減弱與麻木感等變化，但對患者正常功能無明顯影響；Ⅱ級為患者感覺到一定的異常，存在麻木感，腱反射減弱等感覺遲鈍癥狀，輕度無力，影響功能但對日常活動不產生明顯影響；Ⅲ級為患者感覺異常，且存在麻木、疼痛及蟻行感等癥狀，對患者正常功能及日常活動均造成嚴重影響；Ⅳ級為患者感覺異常，存在顯著的運動障礙，且致殘。

1.5 2組最初發生外周神經毒性癥狀的時間及紫杉醇使用量觀察

化療期間，密切觀察并記錄2組患者出現外周神經毒性癥狀時的紫杉醇使用量及出現外周神經毒性癥狀的時間。

1.6 2組周圍神經功能檢測

化療前后，分別采用CC0-3型肌電圖檢測儀(美國安林博愛生物科技公司)檢測2組患者腓神經及正中神經的感覺神經傳導速度(SNCV)與運動神經傳導速度(MNCV)。

1.7 統計學方法

2 結果

2.1 2組神經毒性發生率比較

TP方案治療3周期后、治療6周期后、化療結束2個月后及化療結束6個月后，觀察組神經毒性發生率均明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組神經毒性發生情況比較/例

*為與對照組比，P<0.05。

2.2 2組出現神經毒性的時間及紫杉醇使用量比較

治療期間，觀察組患者出現外周神經毒性的時間晚于對照組，紫杉醇使用量明顯大于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組出現神經毒性的時間及紫杉醇使用量比較

2.3 2組周圍神經功能指標比較

化療前，2組腓神經SNCV、腓神經MNCV、正中神經SNCV及正中神經MNCV均基本一致(P>0.05)。治療后，2組患者上述周圍神經功能指標均出現明顯降低，但觀察組均明顯高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組周圍神經功能比較

*為與對照組比，P<0.05；#為與本組治療前比，P<0.05。

3 討論

紫杉醇是臨床最常用的抗癌藥物之一，該藥物可促進癌細胞微管蛋白的聚合與解聚，從而形成穩定性非功能微管蛋白束，最終對癌細胞的增殖及分裂作用產生較強的抑制作用，臨床常用于肺癌、乳腺癌及子宮頸癌等惡性腫瘤的治療[7-8]。外周神經毒性是紫杉醇常見的劑量限制性毒性之一，具有發生率較高、危害較大等特點[9]。研究結果顯示，超過40%的惡性腫瘤患者接受紫杉醇治療后可出現外周神經毒性，主要表現為關節肌肉疼痛、觸覺減弱、灼熱感、手足感覺異常及指端麻木等癥狀，不及時有效進行預防可降低化療效果，從而對患者的生活質量及生存時間造成嚴重的影響[10-11]。目前，臨床對于紫杉醇所致外周神經毒性的發生機制仍未完全清楚，但多數學者認為其主要機制可能在于紫杉醇能夠引起患者外周神經纖維傳導阻滯及脫髓鞘病變，而該藥物對神經元外周神經遞質的正常釋放亦可產生嚴重影響，最終引起小神經元功能障礙[12]。

甲鈷胺是一種內源性輔酶B12，主要參與一碳單位循環，在機體同型半胱氨酸合成蛋氨酸的轉甲基反應過程中扮演著重要角色。現代藥學研究結果顯示，該藥物能夠有效促進機體神經系統中神經元髓鞘及卵磷脂的形成，從而對軸突再生、促進神經生長產生較強的刺激[13]。此外，該藥物分子還能夠轉移到神經細胞的細胞器中，增加神經遞質的代謝活性，從而改善神經組織代謝障礙及傳遞作用[14]。維生素B1主要參與體內輔酶的合成作用，可維持正常神經系統及消化系統的功能，臨床常用于周圍神經疾病及多發性神經炎的治療[15]。目前，臨床對于紫杉醇所致外周神經毒性預防及治療方法的研究極少，而采用維生素B1聯合甲鈷胺片用于預防化療所致外周神經毒性的研究更是未見開展。為此，本研究旨在觀察維生素B1聯合甲鈷胺對紫杉醇外周神經毒性預防效果，期望為該化療毒副作用的臨床預防及治療提供依據。

本研究結果顯示，觀察組治療3周期后、治療6周期后、化療結束2個月后及化療結束6個月后神經毒性發生率均明顯低于對照組，出現外周神經毒性的時間及紫杉醇使用量均明顯高于對照組，且腓神經SNCV、腓神經MNCV、正中神經SNCV及正中神經MNCV均明顯高于對照組，提示維生素B1聯合甲鈷胺可有效降低紫杉醇所致外周神經毒性發生率，改善患者神經功能。

綜上所述，在對肺癌患者進行紫杉醇化療的同時給予維生素B1聯合甲鈷胺治療，可有效預防外周神經毒性的發生、提高患者神經功能。而維生素B1及甲鈷胺均無明顯不良反應，且價格便宜，故可臨床推薦用于預防紫杉醇所致外周神經毒性，從而提高患者的生活質量及化療耐受性。