結直腸癌TN分期、神經脈管侵犯與預后的多因素回歸分析

邸 靜 閆豐娜 童小華

結直腸癌是當前常見的消化系統惡性腫瘤，發病率僅次于胃癌和食管癌，嚴重威脅著人類的健康[1]。我國結直腸癌發病率的增速是世界平均水平的2倍左右[2]。不過由于各種因素的影響，結直腸癌患者的早期診斷率落后于發達國家，患者確診時大多數已經屬于中晚期患者，導致預后比較差[3]。結直腸癌的影像學檢查有一定的誤差性，病理學檢查也存在檢查的創傷性、取樣部位的誤差差、閱片者自身偏倚等不足[4-5]。臨床分期是結直腸癌的常見術前分期方法，比如臨床早期患者的術后5年生存率可達90%，但臨床晚期患者術后5年生存率在50%左右[6-7]，但是關于TN分期還無相關報道。神經脈管侵犯(perineural invasion，PNI)是指腫瘤侵犯至神經周圍且累及≥33%的神經周徑，神經脈管侵犯是癌細胞轉移的重要途徑[8-9]。一旦脈管內的瘤細胞自身形成同聚物，可誘導形成脈管癌栓，侵犯的深度越深，脈管癌栓的發生率也就越高[10-11]。本研究收集了結直腸癌病例，對患者的臨床特征與生存狀況進行了回顧性研究，進行了術前TN分期，采用病理法檢測神經脈管侵犯狀況，探討了結直腸癌TN分期、神經脈管侵犯與預后的相關性。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

研究時間為2012年5月到2017年8月，選擇在我院診治的結直腸癌患者120例，納入標準：均行根治性手術治療；術后病理診斷為結直腸癌；臨床、隨訪與病理資料完整；無嚴重心、肝、腎及血液系統等重要臟器疾??；患者在自愿條件下知情同意本研究；年齡18～80歲，性別不限；醫院倫理委員會批準了此次研究研究。排除標準：臨床及隨訪資料欠缺或不完整的的病例；合并心、肺、腦、肝、腎等重要臟器疾?。唤M織病理學不明確的病例；未行手術或活檢病例；妊娠孕婦與哺乳期婦女。

1.2 TN分期

N區域淋巴結：N0：無區域淋巴結轉移 N1：1～2個區域淋巴結轉移 N2：3～6個區域淋巴結轉移 N3：7個或7個以上區域淋巴結轉移。T分期：T0：無原發腫瘤證據；T1：腫瘤侵犯固有層，粘膜肌層或粘膜下層； T2：腫瘤侵犯固有肌層；T3：腫瘤穿透漿膜下結締組織，而尚未侵犯臟層腹膜或鄰近結構；T4：腫瘤侵犯漿膜或鄰近結構。

1.3 PNI病理檢查

取所有患者的原發癌標本，癌組織標本以甲醛固定， 石蠟包埋后切成4 μm厚標本，行蘇木精-伊紅染色切片，檢測腫瘤細胞侵犯神經鞘任意一層或腫瘤細胞沿神經生長包繞超過神經周徑1/3為PNI陽性。

上述判斷都由兩名有經驗的臨床病理醫師分別讀片后進行判斷，結果不一致的情況進行協商解決。

1.4 預后調查

隨訪至今(以住院病例資料以及電話、短信等方式隨訪)，記錄患者的生存與死亡情況，生存時間為從手術時間至患者死亡的時間。

1.5 統計方法

2 結果

2.1 一般資料情況

在120例患者中，男性68例，女性52例；年齡35～83歲，平均年齡(54.22±12.49)歲；平均體重指數為(22.44±1.48)kg/m2；淋巴結轉移：有60例，無60例；分化程度：高分化60例，中分化40例，低分化20例；黏液癌：有20例，無100例；浸潤深度：<肌層40例，≥肌層80例。

2.2 TN分期與神經脈管侵犯情況

TN分期：T0期68例，T1期32例，T2期12例，T3期6例，T4期2例；N分期：N0期70例，N1期30例，N2期12例，N3期8例。神經脈管侵犯24例。

2.3 預后情況

隨訪至今，120例患者中死亡20例，生存100例，生存率為83.3%，中位生存時間(38.33±4.19)個月。

2.4 TN分期、神經脈管侵犯與預后的相關性

在120例患者中，隨訪生存率在不同TN分期、神經脈管侵犯患者中對比差異都有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 TN分期、神經脈管侵犯與預后的相關性(例，%)

2.5 影響因素分析

以中位生存時間作為因變量，以調查與檢測的內容為自變量，Cox回歸模型分析顯示T分期、N分期、神經脈管侵犯、淋巴結轉移為影響結直腸癌患者預后生存的危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 影響結直腸癌預后的多因素回歸分析

3 討論

結直腸癌為臨床上比較常見的惡性腫瘤，不過早期癥狀不明顯，只有當患者出現便潛血、便血、腹痛等嚴重情況才會到院就診，導致發現病情時多為癌癥中晚期，使得死亡率一直居高不下[12]。在常規檢查中，影像學檢查上傾向于良性腫瘤的表現，細針穿刺細胞學多需要石蠟組織病理檢測后才可以確診，導致早期診斷效果不佳[13-14]。

早期結直腸癌的5年生存率可達90%，中晚期期患者5年生存率只有70%左右。TN分期是判斷結直腸癌患者臨床的常見分期方法，有研究顯示TN分期可作為結直腸癌患者的獨立預后因子[15]。相關研究表明淋巴結轉移與TN分期相關，T0期與N0期患者顯示出更好的預后因素，這可能與患者組織學分化程度高有關[16-17]。神經脈管侵犯是指腫瘤位于神經周圍，且累及神經周徑≥33%，或者腫瘤細胞侵及神經鞘層。神經脈管侵犯最早報道見于頭頸部腫瘤，然后被發現其可作為前列腺癌、胃癌、胰腺癌、膽管癌、結直腸癌等惡性腫瘤的病理特征，神經脈管侵犯已成為胰腺和膽道腫瘤病人不良預后的一個重要指標[18-19]。有研究顯示胃癌患者神經脈管侵犯與腫瘤浸潤深度、組織分化程度、淋巴結轉移程度有關，也可影響患者的預后[20]。有研究顯示惡性腫瘤并發脈管侵犯者術后復發、轉移幾率是無脈管侵犯者的3.9倍，神經脈管侵犯的腫瘤細胞可互相聚合，有助于腫瘤細胞更好地耐受損傷，促進腫瘤細胞的轉移[21]。當前我國結直腸癌的發病率和死亡率皆呈上升趨勢，尋找影響預后的危險因素，對其中的高?；颊呓o予密切隨訪與干預，可改善患者的預后。特別是結直腸癌是常見胃腸道惡性腫瘤，雖然醫療技術有了很大提高，不過也有大部分患者5年內死于復發或轉移。本研究顯示隨訪至今，120例患者中死亡20例，生存100例，生存率為83.3%；隨訪生存率在不同TN分期、神經脈管侵犯患者中對比差異都有統計學意義(P<0.05)。有研究顯示神經脈管侵犯是癌細胞轉移的重要途徑，惡性腫瘤患者中神經脈管侵犯陽性患者較神經脈管侵犯陰性患者生存期短[22]。還有研究認為神經脈管侵犯陰性患者晚期惡性腫瘤3年生存率為76.25%，而陽性患者3年生存率分別50.00%，特別是T4患者與N3患者的腫瘤對周邊組織的侵襲能力較強，更加容易侵犯腫瘤內或腫瘤周邊淋巴管及微血管，造成預后死亡率增加[23]。

腫瘤患者的預后與腫瘤本身的生物學行為密切相關，在結直腸癌中，神經脈管侵犯陽性與腫瘤分化程度、遠處轉移、TN分期有關[24]。本研究顯示Cox回歸模型分析顯示T分期、N分期、神經脈管侵犯、淋巴結轉移為影響結直腸癌患者預后生存的危險因素(P<0.05)。神經脈管侵犯提示腫瘤局部浸潤能力強，可以侵透神經的鞘膜。神經脈管侵犯狀態可以作為TN分期系統的有力補充， 尤其對于晚期結直腸癌患者，根據神經脈管侵犯狀態區分出預后更差的患者，可延長患者的生存時間[25]。不過在淋巴結清掃中容易將該部位的神經節一并切除，腹腔淋巴結與腹腔神經節的鑒別有時無法進行確定，為此病理技術人員應嚴格遵守病理檢測流程，控制切片及染色的質量，保證PNI的檢出率。并且本研究樣本量少，分析相關因素有限，將在下一步的研究中進行深入分析。

總之，結直腸癌TN分期、神經脈管侵犯與預后有顯著相關性，可作為判斷結直腸癌臨床特征和預測預后的重要標志物。