IHHE惡變為血管肉瘤一例及文獻復習

趙暢 劉星菱 張小芳 林維真 張娜娜 唐錄英 周靜

【摘要】目的 探討肝嬰兒型血管內皮瘤（IHHE）轉變為血管肉瘤的可能性及肝移植手術時機的選擇。方法 回顧1 例有IHHE病史且行肝移植術后發現腫瘤惡變為血管肉瘤患兒的臨床特點、病理特征，分析 IHHE及血管肉瘤的組織形態、免疫組織化學表達特征。以“肝移植”“肝嬰兒型血管內皮瘤”“血管肉瘤”及“臨床病理”為檢索詞（包括中英文），對生物醫學文獻數據庫 （PubMed）、中國生物醫學文獻服務系統 （SinoMed） 、中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方數據知識服務平臺、 維普中文科技期刊數據庫進行檢索，收集并分析檢索到的IHHE惡變為血管肉瘤的資料。結果 該例為4歲男性患兒，IHHE綜合治療后2年余，因腹脹、身目黃染就診。MRI顯示腫瘤復發，遂行“同種異體原位移植術”。病理活組織檢查見腫瘤由2種結構構成，部分為典型血管肉瘤，部分區域則表現為嬰兒型血管內皮瘤的形態特征，但組織結構更為復雜，且細胞異型性較普通的IHHE大，2種不同類型結構區域之間可見移行過渡。患兒病情重，于肝移植術后第17日死于肺部感染及心力衰竭。文獻復習的3例 IHHE轉為血管肉瘤患兒經類固醇、IFN或化學治療等治療后，均因病情加重死亡。結論 IHHE可惡變為血管肉瘤，故應對患兒作長期隨訪，及時正確診斷，給予合理化治療，肝移植手術的具體時機須由臨床及病理醫師共同商榷，是否應放寬移植的手術指征以期獲得更好的預后值得討論。

【關鍵詞】同種異體原位移植術;肝嬰兒型血管內皮瘤;血管肉瘤;臨床病理

【Abstract】Objective To investigate the possibility of infantile hepatic hemangioendothelioma （IHHE） progressing into hepatic angiosarcoma and the timing of liver transplantation.? Methods Clinical characteristics， pathological features of one IHHE case progressing into malignant angiosarcoma after liver transplantation admitted to our hospital were retrospectively analyzed. The morphology and immuno-histochemical features of IHHE and angiosarcoma were analyzed.Literature review related to IHHE progressing into angiosarcoma was performed from PubMed， SinoMed， CNKI， Wanfang data and Chongqing VIP databases by using the searching words of “liver transplantation”， “infantile hepatic hemangioendothelioma”， “angiosarcoma” amd “clinicopathology”.? Results The 4-year-old boy diagnosed with IHHE was admitted to our hospital due to chief complaints of abdominal distention and systemic and scleral yellowing at more than 2 years after comprehensive treatment. MRI showed the recurrence of the tumor. The patient underwent “allograft orthotopic transplantation”. Pathological biopsy demonstrated that the tumor was composed of two types of structures including typical angiosarcoma and IHHE-like morphological features. However， the tissue structure and cellular heterogeneity were more complicated compared with conventional IHHE. The transition was observed between two regions. The patient died from lung infection and heart failure at 17 d after liver transplantation. In the literature review， 3 cass of IHHE transforming into angiosarcoma all died due to disease aggravation after steroids， interferon or chemotherapy.? Conclusions IHHE can progress into angiosarcoma. long-term follow-up， accurate diagnosis and effective treatment should be delivered for the affected children. The specific timing of liver transplantation should be determined by surgeons and pathologists. Whether the indications of liver transplantation should be widened to obtain better clinical prognosis remains to be elucidated.

【Key words】Allograft orthotopic transplantation;Infantile hepatic hemangioendothelioma;

Angiosarcoma;Clinicopathology

肝嬰兒型血管內皮瘤（IHHE）又被稱為良性血管內皮瘤或肝嬰兒型血管瘤，是嬰兒期最常見的原發于肝臟的良性腫瘤，起源于血管內皮，常被誤診為海綿狀血管瘤[1]。腫瘤多于出生后6個月內被發現，可無任何臨床癥狀，或合并有皮膚血管瘤、充血性心衰竭和血小板減少癥、Kasabach-Merritt 綜合征等。血管肉瘤是一種少見的軟組織腫瘤，占軟組織肉瘤的1% ～ 2%，約1/3的患者發生于皮膚，發生于肝臟罕見，發生于兒童且由IHHE惡變而來則更為罕見。筆者通過回顧1例肝移植術后發現的IHHE惡變為血管肉瘤的患兒的臨床病理特征，并分析相關文獻，以探討兩者可能存在的聯系以及惡變的機制，加深同行對該病的認識，及早作出正確診斷，適時行肝移植治療。

對象與方法

一、1例IHHE惡變為血管肉瘤患兒臨床資料的收集

我科于2018年1月診斷1例IHHE惡變為血管肉瘤的患兒，收集并分析其病史、實驗室及輔助檢查、病理診斷等資料。

二、文獻檢索

以“肝移植”“肝嬰兒型血管內皮瘤“血管肉瘤”及“臨床病理”為檢索詞（包括中英文），對以下數據庫截至2019年1月收錄的論文進行檢索：生物醫學文獻數據庫 （PubMed）、中國生物醫學文獻服務系統 （SinoMed） 、中國期刊全文數據庫 （CNKI）、 萬方數據知識服務平臺、 維普中文科技期刊數據庫， 收集并分析檢索到的IHHE惡變為血管肉瘤患者的資料。

結果

一、1例IHHE惡變為血管肉瘤患兒的病歷資料

1.病史、實驗室及輔助檢查

患兒男，4歲，因IHHE治療效果欠佳擬行肝移植術于2018年1月來我院就診。患兒2年余前因腹痛于外院行腹部彩色多普勒超聲（彩超）及CT檢查，提示肝內巨大占位性病變，穿刺病理活組織檢查（活檢）示IHHE，遂行“介入栓塞治療”，后因腫瘤復發，多次行“肝腫物切除術”，期間曾服用甲潑尼龍及長春新堿治療，效果欠佳，遂至我院擬行同種異體原位肝移植術。術前甲胎蛋白及癌胚抗原均處于正常范圍，肝功能AST 221 U/L、ALT 56 U/L，腹部CT示肝內多發巨大腫塊（最大者約145 mm×113 mm），考慮腫瘤復發;胸部CT示雙肺多發結節灶，考慮炎性病變或腫瘤。

2.病理學檢查

2.1 外院玻片會診結果

患兒首次穿刺活檢（外院） 蘇木素-伊紅（HE）染色顯示腫瘤由大量增生血管構成，管腔大小不一，內襯單層內皮細胞，細胞有輕度異型性，核分裂罕見，邊界尚清，但未見纖維包膜（圖1A ～ C）。免疫組織化學檢查（免疫組化）顯示血管內皮均表達CD31、CD34（圖1D、E），腫瘤內可見殘存的小膽管（圖1F），會診結果考慮為IHHE。

2.2 肝移植術病理活檢結果

2.2.1 大體形態

送檢21 cm×18 cm×10 cm灰紅肝組織一塊，切面可見多個結節狀腫物，最大者14 cm×10 cm，切面灰白，部分質軟，部分質硬，邊界欠清。

2.2.2 鏡下形態及免疫組化結果

HE染色顯示腫瘤部分區域由大小不等的迷路樣腔隙構成（圖2A），內襯單層或多層圓形細胞（圖2B），可見少數核分裂;部分區域呈實性片狀分布，細胞呈圓形、卵圓形或梭形，細胞異型性明顯，核分裂多見，可見多灶壞死（圖2C ～ F），兩區域之間可見移行過渡（圖2A），腫瘤邊界不清，病變內可見殘存的肝細胞及小膽管樣結構，部分腫瘤細胞向周圍肝竇內延伸，未突破肝被膜。免疫組化染色顯示2種形態的細胞均表達ERG、CD34、CD31（圖2G ～ I），腫物周圍肝細胞及小膽管分別表達Hep及CK7（圖2J、K），腫瘤細胞增殖指數較高（圖2L）。

結合臨床病史、肝移植術后腫瘤病理學活檢大體形態以及免疫組化結果，患兒被診斷為IHHE惡變為血管肉瘤。

3. 預 后

患兒行肝移植術后肝功能AST 45 U/L、ALT 53 U/L，反復出現低體溫、尿少逐漸轉為無尿，術后第3日出現心包積液，行心包穿刺引流術，同時出現呼吸困難，靠呼吸機維持通氣。胸部CT示雙肺多發結節較前增多、增大，考慮雙肺結節轉移瘤并曲霉菌感染可能性大，但未行病理學檢查證實。患兒于肝移植術后第17日死于肺部感染及心力衰竭。

二、IHHE惡變為血管肉瘤相關文獻檢索結果

文獻檢索結果見表1，同類患兒經類固醇、IFN或化學治療后，均因病情加重死亡。

討論

近年來，由于免疫組化的應用及分子病理檢測的開展，臨床研究者對發生于嬰幼兒皮膚的血管腫瘤和血管畸形的概念有了新的認識。IHHE雖然是肝內最常見的血管源性良性腫瘤，但兒童肝臟腫瘤比較少見，僅占所有兒童腫瘤的2% ～ 3%，故兒童IHHE仍屬罕見[2]。

IHHE主要分為2型，Ⅰ型最常見，腫瘤由密集增生的不規則薄壁毛細血管樣腔隙構成，管腔內襯單層上皮細胞，扁平或圓形，細胞形態較一致，可見小到中等大的核仁，幾乎無核分裂，管腔內可見紅細胞，病變中可有殘留的膽管、肝細胞及匯管區，也可見到較大的海綿狀血管瘤樣管腔，間質纖維化，部分病例可見髓外造血。Ⅱ型腫瘤出現細胞多形性及異型性，并呈多層排列，甚至向腔內呈簇狀突起。Ⅱ型IHHE相對少見，約占20%左右，侵襲性強，部分研究者認為其本質可能為血管肉瘤[2]。IHHE的主要鑒別診斷包括：海綿狀血管瘤、間質錯構瘤及血管肉瘤[4]。海綿狀血管瘤主要見于老年人，鏡下表現無毛細血管樣或竇樣結構，取而代之的是廣泛擴張的非吻合薄壁血管，內襯單層扁平內皮細胞，間質為增生的纖維組織。間質錯構瘤鏡下表現主要由畸形的膽管、間質組織及血管組織構成，間質黏液樣變性，可見松散排列的星狀細胞。超聲多表現為囊實性或多房分隔的囊性腫塊，與IHHE顯示的肝內腫塊——內部可有點線狀或較豐富的靜脈血流信號較易鑒別[4]。血管肉瘤可顯示出實體狀、梁索狀、片狀、乳頭狀或海綿狀生長方式，單一或混合存在，細胞有明顯的異型性，可見胞漿內空泡，核分裂可少見或多見，可見竇內擴張、肝內門靜脈或肝靜脈侵犯。發生于兒童的肝原發性血管肉瘤罕見，結合有毒素接觸史、不成熟的血管形成、惡性細胞形態、病理性核分裂和血管浸潤，可以作出診斷[6]。

IHHE的發病高峰期為6月齡嬰兒，其自然進程最常見的是進展為良性海綿狀血管瘤或通過彌漫性纖維化而消失，少數IHHE可以發生轉移，并惡變為血管肉瘤[6]。臨床處理方式因腫瘤的大小及患兒癥狀而異，腫瘤體積小、單發且無癥狀者可以等待腫瘤消退。其他治療方案包括放射治療、手術切除、類固醇激素或IFN-α2A、動脈結扎或栓塞等[8]。而肝移植術常作為上述治療無效后的選擇。Awan等[9]曾報道過1例患兒，行肝左葉良性血管內皮瘤切除術后發現肝右葉占位性病變，穿刺活檢提示腫瘤復發并向惡性轉化，欲行肝移植術治療，然而患兒術前死于腫瘤播散，尸檢顯示肝臟大血管中出現了腫瘤栓子，肺內也有多發轉移灶。本例患兒的病理活檢示IHHE與血管肉瘤區域相鄰且有移行過渡，表明后者可能由前者轉化而來，具體機制尚未明確。有研究者提出，若出生1年后發現仍存在持續增長的肝臟腫塊，形態學具有IHHE的特征，應懷疑是否為惡性腫瘤[9]。原發于肝的惡性腫瘤占所有兒科惡性腫瘤的1%，發生于兒童的IHHE則更為罕見，其發生機制尚未明確[11]。Falk等[12]報道了4例肝血管肉瘤患兒，其中1例暴露于高砷水平。1例被診斷為多灶性嬰兒血管瘤（皮膚、肝、肺）的患兒在服用了抗血管內皮生長因子（貝伐單抗）聯合全身化學治療（吉西他濱和多西紫杉醇）后，仍然惡變為血管肉瘤，該例存在RAS基因（KRASL19）突變，提示該惡變可能與該基因突變后激活MAPK/ERK信號通路從而促進血管生成有關[13]。已有文獻報導β-腎上腺素能抑制惡性血管腫瘤的選擇性細胞毒性和腫瘤抑制能力，因此被用來治療IHHE[14]。但Kamath等[10]在用大劑量類固醇聯合心得安治療IHHE患兒后，其仍往血管肉瘤進展。一些患兒直至尸檢時才發現是死于IHHE導致的充血性心力衰竭、呼吸衰竭、腫瘤破裂合并出血[8， 15-16]。

本例患兒診斷IHHE后，曾接受介入及肝內腫物切除治療。期間曾服用甲潑尼龍及長春新堿，尚無文獻表明此2種藥物會促使IHHE轉化為血管肉瘤。本例患兒反復多次行肝腫物切除，仍未能控制其癥狀，遂行肝移植術。但患兒術前已出現肺部結節，因未行病理檢測故未能確定性質，但胸腹水的出現提示腫瘤的存在已導致患兒循環系統障礙，病情進展較快。已有文獻表明，Ⅱ型IHHE患者經肝移植術治療后生存狀態較好[17-18]。IHHE惡變為血管肉瘤的病例較為罕見，尚無有力的證據表明血管肉瘤可通過肝移植完全治愈，但IHHE在經藥物或部分肝切除術治療后有復發的征象，早期行肝移植術可能會獲得更好的預后。

我們通過分析本例罕見病例的資料，重點分析組織病理學特征，向同行強調了IHHE可惡變為血管肉瘤，機制可能與RAS基因的突變有關。從本例患兒的臨床病理特點來看，其肝移植術時機選擇較晚，已經出現腫瘤的多次復發及肺內結節，不排除轉移的可能，肝移植術實施的具體時機須由臨床及病理醫師共同商榷，是否應放寬移植的手術指征以期獲得更好的預后，值得討論。總之，IHHE多數情況下是良性腫瘤，但對該病患者長期隨訪是十分必要，若發現腫瘤復發或進展，應提高警惕，謹防惡變。

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（收稿日期：2019-03-26）

（本文編輯：洪悅民）