PCOS患者IVF/ICSI時應(yīng)用GnRH-a長方案與拮抗劑方案累積活產(chǎn)率的比較

郭希 陳明暉 烏日汗 沈曉婷 劉洋 鐘依平

【摘要】目的比較進行體外受精或卵胞漿內(nèi)單精子注射（IVF/ICSI）助孕治療的多囊卵巢綜合征（PCOS）患者應(yīng)用促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）長方案和拮抗劑（GnRH-ant）方案累積活產(chǎn)率的差異。方法收集行IVF/ICSI助孕治療的PCOS患者臨床資料，根據(jù)控制性促排卵（COH）方案分為GnRH-a長方案組（281例）和GnRH-ant方案組（249例），比較2組患者的一般資料、COH情況、實驗室指標(biāo)及臨床結(jié)局。應(yīng)用多因素Logistic回歸分析COH方案與累積活產(chǎn)率的關(guān)系。結(jié)果與GnRH-a長方案組相比，GnRH-ant方案組女方年齡較小、基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)較多、基礎(chǔ)肇酮水平較低、基礎(chǔ)雌二醇值較高、促性腺激素（Gn）用量較少、Gn刺激時間較短、人絨毛膜促性腺激素注射日黃體生成素水平及孕酮水平較高（P均<0.05）。2組患者的累積活產(chǎn)率及其他指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均>0.05）。經(jīng)校正女方年齡、可利用胚胎數(shù)等混雜因素后，COH方案與累積活產(chǎn)率無關(guān)（P>0.05）。結(jié)論PCOS不孕患者行IVF/ICSI應(yīng)用GnRH-ant方案可獲得與GnRH-a長方案相近的累積活產(chǎn)率，而Gn用藥量較少、用藥時間較短。

【關(guān)鍵詞】多囊卵巢綜合征;促性腺激素釋放激素激動劑;促性腺激素釋放激素拮抗劑;累積活產(chǎn)率

多囊卵巢綜合征（PCOS）是育齡期婦女常見的生殖內(nèi)分泌疾病，以高雄激素血癥、稀發(fā)排卵或無排卵及卵巢多囊樣改變?yōu)橹饕卣鳎彩菬o排卵性不孕的主要原因[1]。PCOS患者還常常出現(xiàn)胰島素抵抗、糖代謝異常等并發(fā)癥，影響其妊娠結(jié)局[2-3]。在控制性促排卵（COH）過程中，PCOS患者往往表現(xiàn)出高反應(yīng)的特點，易發(fā)生卵巢過度刺激綜合征（OHSS）[4]。近年的多項研究表明，對于PCOS患者而言，促性腺激素釋放激素拮抗劑（GnRH-ant）方案較經(jīng)典的促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）方案能在獲得相近的臨床妊娠率、持續(xù)妊娠率、活產(chǎn)率的同時，降低OHSS發(fā)生率，減少治療時間，降低治療費用[5-10]。然而目前并沒有研究對PCOS患者使用GnRH-a或GnRH-ant方案的累積活產(chǎn)率進行比較。累積活產(chǎn)率囊括了新鮮周期及冷凍周期的臨床結(jié)局，為評價輔助生殖技術(shù)整體治療效果的關(guān)鍵指標(biāo)，是更客觀、真實的臨床證據(jù)。本研究以每取卵周期的累積活產(chǎn)率為主要指標(biāo)，回顧性分析近年在我院進行體外受精或卵胞漿內(nèi)單精子注射（IVF/ICSI）助孕治療的PCOS患者臨床治療特征及結(jié)局，旨在探索針對PCOS患者更為經(jīng)濟、有效的促排卵方案。

對象與方法

一、研究對象

收集2013年1月至2017年12月在本中心接受IVF/ICSI治療的530例PCOS患者臨床資料。根據(jù)COH方案不同將其分為GnRH-a長方案組（281個周期）和GnRH-ant方案組（249個周期）。本研究符合倫理標(biāo)準(zhǔn)并通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查。

二、納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)的PCOS患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)包括月經(jīng)稀發(fā)或無排卵、臨床和（或）生化有高雄激素表現(xiàn)、超聲檢查見卵巢多囊樣改變，至少符合上述2項并排除其他疾病（如腎上腺皮質(zhì)增生、庫欣綜合征、雄激素分泌腫瘤等）;②使用GnRH-a長方案或者GnRH-ant方案促排卵。排除具備以下任一項者：①行胚胎植人前遺傳學(xué)診斷/篩查;②一側(cè)卵巢缺如;③取消取卵周期;④凍卵周期;⑤凍精周期。

三、方法

1.治療方案

GnRH-a長方案：黃體中期應(yīng)用長效GnRH-a（醋酸曲普瑞林）0.8～1.0mg，或短效GnRH-a（醋酸曲普瑞林）0.05mg或0.10mg進行降調(diào)節(jié)，降調(diào)14d后開始使用促性腺激素（Gn）促排卵，啟動劑量由臨床醫(yī)師根據(jù)患者的年齡、BMI、基礎(chǔ)卵泡刺激素（FSH）、竇卵泡數(shù)、抗苗勒管激素（AMH）、既往促排卵巢反應(yīng)情況等決定，促排卵過程中結(jié)合超聲卵泡監(jiān)測和血清激素水平評估卵泡發(fā)育情況，調(diào)整Gn用量，當(dāng)有2個及以上卵泡平均直徑達到18mm或3個及以上卵泡平均徑線超過17mm時，給予人絨毛膜促性腺激素（HCG）扳機。

GnRH-ant方案：于月經(jīng)第2日或第3日開始使用Gn進行促排卵，在優(yōu)勢卵泡直徑≥14mm或血清雌二醇水平≥200pg/ml開始注射GnRH-ant。當(dāng)有2個及以上卵泡平均直徑達到18mm或3個及以上卵泡平均徑線超過17mm時，給予HCG扳機。2016年后使用本方案有OHSS風(fēng)險的患者采用GnRH-a（醋酸曲普瑞林）0.2mg單扳機或者GnRH-a聯(lián)合小劑量HCG雙扳機（醋酸曲普瑞林0.2mg加2000UHCG）。

2組患者均在扳機后36～38 h后行經(jīng)陰道B超取卵術(shù)，取卵日根據(jù)患者取卵數(shù)、激素水平、內(nèi)膜情況等決定是否開始采用黃體酮每日40mg肌內(nèi)注射進行黃體支持。若患者存在OHSS風(fēng)險、內(nèi)膜不均、內(nèi)膜過薄、宮腔積液、孕酮升高等不適宜新鮮胚胎移植的指征則行全胚冷凍。

2.觀察指標(biāo)

包括：①一般資料，如女方年齡、男方年齡、周期數(shù)、BMI、不孕年限、不孕類型、受精方式，以及基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)、FSH、黃體生成素（LH）、雌二醇、睪酮;②促排卵周期基本特征，如Gn用量、刺激時間，以及HCG注射日（HCG日）LH、雌二醇、孕酮、卵泡數(shù)、內(nèi)膜厚度、新鮮移植周期及全胚冷凍周期的輕度、中度、重度OHSS發(fā)生情況;③實驗室及臨床結(jié)局，如獲卵數(shù)、成熟卵子數(shù)、正常受精數(shù)、可利用胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù);

多囊卵巢綜合征（PCOS）是育齡期婦女常見的生殖內(nèi)分泌疾病，以高雄激素血癥、稀發(fā)排卵或無排卵及卵巢多囊樣改變?yōu)橹饕卣鳎彩菬o排卵性不孕的主要原因[1]。PCOS患者還常常出現(xiàn)胰島素抵抗、糖代謝異常等并發(fā)癥，影響其妊娠結(jié)局[2-3]。在控制性促排卵（COH）過程中，PCOS患者往往表現(xiàn)出高反應(yīng)的特點，易發(fā)生卵巢過度刺激綜合征（OHSS）[4]。近年的多項研究表明，對于PCOS患者而言，促性腺激素釋放激素拮抗劑（GnRH-ant）方案較經(jīng)典的促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）方案能在獲得相近的臨床妊娠率、持續(xù)妊娠率、活產(chǎn)率的同時，降低OHSS發(fā)生率，減少治療時間，降低治療費用[5-10]。然而目前并沒有研究對PCOS患者使用GnRH-a或GnRH-ant方案的累積活產(chǎn)率進行比較。累積活產(chǎn)率囊括了新鮮周期及冷凍周期的臨床結(jié)局，為評價輔助生殖技術(shù)整體治療效果的關(guān)鍵指標(biāo)，是更客觀、真實的臨床證據(jù)。本研究以每取卵周期的累積活產(chǎn)率為主要指標(biāo)，回顧性分析近年在我院進行體外受精或卵胞漿內(nèi)單精子注射（IVF/ICSI）助孕治療的PCOS患者臨床治療特征及結(jié)局，旨在探索針對PCOS患者更為經(jīng)濟、有效的促排卵方案。

對象與方法

一、研究對象

收集2013年1月至2017年12月在本中心接受IVF/ICSI治療的530例PCOS患者臨床資料。根據(jù)COH方案不同將其分為GnRH-a長方案組（281個周期）和GnRH-ant方案組（249個周期）。本研究符合倫理標(biāo)準(zhǔn)并通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查。

二、納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)的PCOS患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)包括月經(jīng)稀發(fā)或無排卵、臨床和（或）生化有高雄激素表現(xiàn)、超聲檢查見卵巢多囊樣改變，至少符合上述2項并排除其他疾病（如腎上腺皮質(zhì)增生、庫欣綜合征、雄激素分泌腫瘤等）;②使用GnRH-a長方案或者GnRH-ant方案促排卵。排除具備以下任一項者：①行胚胎植人前遺傳學(xué)診斷/篩查;②一側(cè)卵巢缺如;③取消取卵周期;④凍卵周期;⑤凍精周期。

三、方法

1.治療方案

GnRH-a長方案：黃體中期應(yīng)用長效GnRH-a（醋酸曲普瑞林）0.8～1.0mg，或短效GnRH-a（醋酸曲普瑞林）0.05mg或0.10mg進行降調(diào)節(jié)，降調(diào)14d后開始使用促性腺激素（Gn）促排卵，啟動劑量由臨床醫(yī)師根據(jù)患者的年齡、BMI、基礎(chǔ)卵泡刺激素（FSH）、竇卵泡數(shù)、抗苗勒管激素（AMH）、既往促排卵巢反應(yīng)情況等決定，促排卵過程中結(jié)合超聲卵泡監(jiān)測和血清激素水平評估卵泡發(fā)育情況，調(diào)整Gn用量，當(dāng)有2個及以上卵泡平均直徑達到18mm或3個及以上卵泡平均徑線超過17mm時，給予人絨毛膜促性腺激素（HCG）扳機。

GnRH-ant方案：于月經(jīng)第2日或第3日開始使用Gn進行促排卵，在優(yōu)勢卵泡直徑≥14mm或血清雌二醇水平≥200pg/ml開始注射GnRH-ant。當(dāng)有2個及以上卵泡平均直徑達到18mm或3個及以上卵泡平均徑線超過17mm時，給予HCG扳機。2016年后使用本方案有OHSS風(fēng)險的患者采用GnRH-a（醋酸曲普瑞林）0.2mg單扳機或者GnRH-a聯(lián)合小劑量HCG雙扳機（醋酸曲普瑞林0.2mg加2000UHCG）。

2組患者均在扳機后36～38 h后行經(jīng)陰道B超取卵術(shù)，取卵日根據(jù)患者取卵數(shù)、激素水平、內(nèi)膜情況等決定是否開始采用黃體酮每日40mg肌內(nèi)注射進行黃體支持。若患者存在OHSS風(fēng)險、內(nèi)膜不均、內(nèi)膜過薄、宮腔積液、孕酮升高等不適宜新鮮胚胎移植的指征則行全胚冷凍。

2.觀察指標(biāo)

包括：①一般資料，如女方年齡、男方年齡、周期數(shù)、BMI、不孕年限、不孕類型、受精方式，以及基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)、FSH、黃體生成素（LH）、雌二醇、睪酮;②促排卵周期基本特征，如Gn用量、刺激時間，以及HCG注射日（HCG日）LH、雌二醇、孕酮、卵泡數(shù)、內(nèi)膜厚度、新鮮移植周期及全胚冷凍周期的輕度、中度、重度OHSS發(fā)生情況;③實驗室及臨床結(jié)局，如獲卵數(shù)、成熟卵子數(shù)、正常受精數(shù)、可利用胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù);④妊娠結(jié)局，如累積活產(chǎn)率（首次活產(chǎn)數(shù)/總?cè)÷阎芷跀?shù)），如患者失訪或隨訪至最后1個周期仍未移植完所有胚胎且未活產(chǎn)者則予排除。

四、統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 20.0分析數(shù)據(jù)。計量資料經(jīng)Shapiro-Wilk檢驗均為非正態(tài)分布，以中位數(shù)（上、下四分位數(shù)）表示，2組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗;計數(shù)資料以率表示，其中無序分類資料組間比較采用了檢驗，等級資料組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。累積活產(chǎn)率與其他臨床資料的相關(guān)性應(yīng)用Logistic回歸分析（Enter法）。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

一、GnRH-a長方案組和GnRH-ant方案組患者的一般資料比較

與GnRH-a長方案組相比，GnRH-ant方案組的女方年齡較低、基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)較多、基礎(chǔ)雌二醇水平較高、基礎(chǔ)睪酮水平較低（P均<0.05）。2組的男方年齡、周期數(shù)、BML不孕年限、不孕類型、受精方式、基礎(chǔ)FSH、LH等指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均>0.05），見表1。

二、GnRH-a長方案組和GnRH-ant方案組患者的促排卵周期基本特征比較

與GnRH-a長方案組相比，GnRH-ant方案組的Gn用量較少、Gn刺激時間較短、HCG日LH及孕酮水平較高（P均<0.05）。2組的HCG日雌二醇水平、HCG日卵泡總數(shù)、HCG日內(nèi)膜厚度、新鮮移植周期及全胚冷凍周期OHSS發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均>0.05），見表20但GnRH-ant方案組OHSS發(fā)生率在新鮮移植周期和全胚冷凍周期均高于GnRH-a長方案組。其中GnRH-a長方案組新鮮移植周期1例發(fā)生重度OHSS;GnRH-ant方案組新鮮移植周期1例發(fā)生輕度OHSS、2例發(fā)生中度OHSS、1例發(fā)生重度OHSS，全胚冷凍周期3例發(fā)生輕度OHSS。GnRH-ant方案組7例OHSS病例中，1例輕度OHSS患者使用GnRH-a聯(lián)合小劑量HCG雙扳機，其余病例均為使用HCG扳機。

三、GnRH-a長方案組和GnRH-ant方案組患者的實驗室及臨床結(jié)局比較

2組患者的獲卵數(shù)、成熟卵子數(shù)、正常受精數(shù)、可利用胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)和累積活產(chǎn)率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均>0.05），其中GnRH-ant方案組的累積活產(chǎn)率（71.9%）略高于GnRH-a長方案組（69.8%），見表3。

四、累積活產(chǎn)率的多因素Logistic回歸分析

多因素Logistic回歸分析顯示促排卵方案與累積活產(chǎn)率無關(guān)（OR=1.089，P=0.748），可利用胚胎數(shù)是影響累積活產(chǎn)率的重要因素（OR= 1.736，P<0.05），見表4。

討論

GnRH-ant通過與內(nèi)源性GnRH競爭結(jié)合受體，快速達到可逆的垂體降調(diào)節(jié)作用，無“一過性升高”效應(yīng)。較GnRH-a長方案，GnRH-ant方案的用藥時間短、用藥劑量低，且沒有卵巢囊腫、低雌激素等不良反應(yīng)，患者依從性好[11]。另外，GnRH-ant促排卵周期中可采用GnRH-a代替HCG誘發(fā)排卵，可減少OHSS的發(fā)生[12]。自GnRH-ant方案應(yīng)用于輔助生殖技術(shù)以來，多項研究對GnRH-ant方案與GnRH-a方案進行比較。Orvieto等[13]于2006年的一項研究表明，GnRH-ant方案的臨床妊娠率低于GnRH-a方案。其在2008年的研究顯示，不孕癥患者應(yīng)用GnRH-a方案的HCG日子宮內(nèi)膜更厚，新鮮移植周期妊娠率更高，提示使用GnRH-a方案子宮內(nèi)膜容受性更好[14]。Lambalk等[8]也認(rèn)為，正常反應(yīng)人群組使用GnRH-ant方案持續(xù)妊娠率更低。然而，Toftager等[15]進行的一項隨機對照研究表明，應(yīng)用GnRH-ant方案的累積活產(chǎn)率（34.1%）與GnRH-a方案（31.2%）比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。另外一項分析也顯示在正常反應(yīng)人群中，GnRH-ant方案雖然獲卵數(shù)、胚胎數(shù)更少，但臨床妊娠率、活產(chǎn)率與GnRH-a方案比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[16]。

PCOS患者作為生殖內(nèi)分泌異常的一類人群，由于其基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)多，促排卵過程較難把控。如何選用合適的方案在獲得足夠優(yōu)質(zhì)胚胎使患者受孕的同時，降低OHSS風(fēng)險，減輕患者的負(fù)擔(dān)成為臨床醫(yī)師關(guān)注的焦點。雖然有研究提出PCOS患者應(yīng)用GnRH-a長方案可獲得更高的獲卵數(shù)、成熟卵子數(shù)及更厚的子宮內(nèi)膜[7，17]。但2008年一項隨機對照研究顯示，正常體質(zhì)量的PCOS患者使用GnRH-ant方案和GnRH-a方案的種植率、妊娠率、活產(chǎn)率相近[18]。有學(xué)者進行薈萃分析也顯示，PCOS組及卵巢低反應(yīng)組使用GnRH-a方案和GnRH-ant方案的臨床妊娠率、持續(xù)妊娠率及活產(chǎn)率沒有差異，但可減少PCOS患者OHSS發(fā)生率[8，19-20]。

本研究對PCOS患者使用GnRH-ant方案的有效性進行了分析，結(jié)果PCOS患者使用GnRH-ant方案能獲得與GnRH-a長方案相近的臨床結(jié)局：獲卵數(shù)、成熟卵子數(shù)、正常受精數(shù)、可利用胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、累積活產(chǎn)率均沒有顯著差異。而且GnRH-ant的累積活產(chǎn)率（71.9%）略高于GnRH-a長方案組（69.8%）。同時采用GnRH-ant方案，患者治療時間短，返院次數(shù)少，Gn用量低，在減輕患者經(jīng)濟負(fù)擔(dān)的同時節(jié)約了醫(yī)療資源。本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果也表明，在排除其他因素干擾的情況下，PCOS患者使用GnRH-ant方案可獲得與GnRH-a長方案相近的累積活產(chǎn)率，可利用胚胎數(shù)是影響累積活產(chǎn)率的重要因素（OR=1.736，95%CI 1.472～2.048）。這與2018年一項回顧性研究結(jié)論一致：可利用胚胎數(shù)影響累積活產(chǎn)率，高反應(yīng)人群使用GnRH-ant方案或GnRH-a方案其累積活產(chǎn)率沒有差異[21。

值得關(guān)注的是，本研究中雖然OHSS發(fā)生率在GnRH-ant組和GnRH-a長方案組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但GnRH-ant組OHSS的發(fā)生率無論在新鮮移植周期還是在全胚冷凍周期均高于GnRH-a長方案組。回顧患者資料，可能是使用GnRH-ant方案的患者更年輕、基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)更多，更易激發(fā)OHSS所致。同時本研究中大部分的OHSS及全部重度OHSS病例均發(fā)生在新鮮移植周期，這與胚胎移植后持續(xù)的HCG暴露有關(guān)。本研究僅有1例輕度OHSS患者使用GnRH-a聯(lián)合小劑量HCG雙扳機，其余患者均為使用HCG扳機。

OHSS是輔助生殖技術(shù)的嚴(yán)重并發(fā)癥，可危及患者生命。有研究表明GnRH-ant方案采用GnRH-a單扳機+全胚冷凍策略可降低OHSS的發(fā)生率[22]。但Borges等[23]指出GnRH-a單扳機可能會影響卵子成熟。近年有研究提出，GnRH-a聯(lián)合小劑量HCG雙扳機可在降低OHSS發(fā)生率的同時不影響卵子成熟[24-25]。由于本研究以累積活產(chǎn)率為主要指標(biāo)，故選擇較早期的臨床資料進行研究，而本單位GnRH-ant方案在早期仍以HCG扳機為主，這是導(dǎo)致本研究中GnRH-ant方案OHSS發(fā)生率較高的另一重要原因。本單位已在后期對有OHSS風(fēng)險的患者積極采用GnRH-a單扳機、GnRH-a聯(lián)合小劑量HCG雙扳機、全胚冷凍等策略避免OHSS的發(fā)生。

綜上所述，PCOS患者使用GnRH-ant方案可獲得與GnRH-a長方案相近的累積活產(chǎn)率，而Gn用藥劑量較少，且用藥時間較短。但由于GnRH-ant方案并不能完全避免OHSS的發(fā)生，臨床工作者仍應(yīng)密切關(guān)注患者的情況以采取合適的策略預(yù)防OHSS的發(fā)生。

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（收稿日期：2019-01-15）

（本文編輯：林燕薇）

DOI：10.3969/j.issn.0253-9802.2019.05.007

基金項目：國家自然科學(xué)基金青年項目（81601239）

作者單位：510080 廣州，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心

通信作者，鐘依平，E-mail：zypdoctor@126.com