納米晶體藥物制備技術的研究進展

(山東中醫藥大學藥學院，山東濟南250355)

水溶性差限制了很多藥物化合物的開發和應用。 有關數據統計表明，約有40%以上的具有藥理活性的化合物難溶于水[1]，使得這部分藥物難以用于臨床。為了解決水溶性差這個問題，已開發了多種方法來提高藥物的表觀溶解度。傳統上，藥物和合成化學家更喜歡將弱酸或弱堿化合形成鹽，但是，只有20%～30%的新分子容易形成鹽，因此，其余的70%～80%的新分子必須找到另一種途徑來提高溶解性[2]。

納米技術應用日益廣泛，納米化產品在醫療、 食品和藥品中都占有一定的份額[3]。 采用納米技術能改變藥物理化性質，為改善難溶性成分溶解度、 提高生物利用度提供了新途徑[4]。 故此，本文中綜述了納米晶體技術在藥物難溶性成分的相關研究進展，總結了傳統和新型的納米晶體藥物的制備方法，以期為相關研究提供一定的借鑒。

1 納米晶體藥物的涵蓋范圍

納米晶體藥物也稱納米混懸劑，或稱納米晶體混懸液，是指藥物通過聚合物或者表面活性劑穩定后，而形成的亞微米膠體分散體[5]，即利用某些高分子聚合物、表面活性劑或者二者聯用作為穩定劑，將微米級藥物經物理加工，粒徑減小到納米級，并可依靠立體保護或者電荷保護來維持藥物穩定性[6]，可用于口服、靜注、肺部、經皮和眼部等給藥途徑制劑[7]。

超細粉體，又稱為超微粉體，通常是指粒徑在10 μm以下的粉體，根據粒徑分納米粉體、 亞微米粉體、 微米粉體3類。當固形物質粉碎至納米尺寸時，該粉體理化性質發生巨大變化[8]。廣義上講，納米晶體應屬于超細粉體的范疇，有文獻中將制得的納米晶體藥物也稱為超微粉體[9]，但在制備過程中如未加穩定劑的納米級超微粉體[10]、納米顆粒[11]應不屬于納米晶體藥物的范疇。

2 納米晶體藥物的作用機制

2.1 減小粒徑

納米晶體技術可使藥物粒徑由微米級減小到納米級，藥物顆粒理化性質發生極大改變，使藥物具有不同于其他普通制劑的特殊理化性質[12]。如難溶于水的藥物制成納米晶體后，粒徑減小，溶解度、口服生物利用度均得到提高[13]。

2.2 生物粘附

生物粘附可以通過增加作用位點與具有黏膜的納米晶體藥物的接觸點和接觸時間，進而可以增加藥物的吸收，可以使納米晶體藥物的生物利用度大大提高[14]。只考慮納米晶體的固有性質，接觸點數量的增加可能導致生物粘附[15]，又或者，納米晶體的表面可以用合適的聚合物或陽離子表面活性劑進行修飾，根據粘著理論(如電子理論、吸附理論、捕獲理論和擴散理論)顯示出粘著[16-19]。由于納米晶體藥物黏膜對口腔黏膜或者胃腸道黏膜等的粘附作用，藥物可以準確地在吸收部位釋放，獲得更高的濃度梯度和更長的保留時間[20]，讓藥物充分的發揮其功效。Jacobs等將布帕喹酮配制成一種粘附納米微囊，即結合粘附給藥系統的特性與納米微囊結合，得到的納米晶體藥物提高了生物利用度[21]。

2.3 靶向給藥

納米晶體的靶向給藥屬于新的研發熱點，對藥物納米晶體進行粒徑控制或表面修飾，可以使納米晶體定向分布于某些特定組織部位，如到達腦、腫瘤、肝、脾等部位發揮靶向作用[22]。如單核巨噬細胞吞噬導致的被動靶向制劑，即靜脈注射納米晶體，血漿中的調理素蛋白極易吸附納米晶體，調理素蛋白進而被單核巨噬細胞識別、吞噬，從血液中清除。Hao等[23]制備的兩性霉素B納米晶體,Han等[24]制備的羥基喜樹堿納米晶體, 均具有明顯肝、脾靶向性能；配體介導的主動靶向制劑，即配體吸附到納米晶體藥物表面，進而識別體內特異性受體，借助受體介導的吞噬作用，將納米晶體藥物傳送到特定組織部位。Talekar等[25]制備了磷脂酰肌醇-3激酶抑制劑納米晶體,生物利用度明顯提高。環境響應的靶向制劑屬于物理化學靶向，如Fuhrmann等[26]制備的多西他賽納米晶體，Shafiu Kamba等[27]制備的pH響應型納米晶體；載脂蛋白apolipoprotein E介導的腦靶向制劑,如Liu等[28]制備了黃芩苷納米晶體。

3 納米晶體藥物的制備技術

3.1 Top-down技術

Top-down技術的原理是：通過機械力將粒徑較大的藥物顆粒減小為納米尺寸的顆粒[29]，該技術屬于粉體粉碎的范疇。 20世紀70年代中期，超細粉體技術作為一門新興學科流行發展起來[30]，目前超細粉的制備主要采用機械粉碎，優點是操作簡便、 產量大、 成本低，粉體活性極大提高[31]。 在超細粉體中，納米粉體的粒徑為0.001～0.1 μm，比表面積大，活性好[30]。

Top-down技術由于其易于控制顆粒大小、易于商業化和快速加工等特點，在已上市的納米晶體藥物中廣泛應用。該技術的缺點是需要大量循環才能獲得所需粒徑，并且藥物粒子在一段時間內會因團聚而導致物理穩定性較差[32]。Top-down技術的分類、特點及代表藥物見表1。

3.2 Bottom-up技術

Bottom-up技術的原理是：通過控制藥物顆粒沉淀或結晶使顆粒迅速減小，從飽和溶液中析出[58]。該技術關鍵要控制結晶結構，避免晶體超出納米范圍。Bottom-up技術方法操作簡單，易于處理和工業化大生產，缺點是難以規模化，重復性差，需用有機溶劑，可能造成環境污染且殘留的有機溶劑可產生毒性，所以該技術中的溶劑殘留量需加以檢驗。Bottom-up技術的分類、特點及代表藥物見表2。

表1 Top-down技術研究

表2 Bottom-up技術研究

3.3 新型技術

制備納米晶體藥物時，單一技術難以達到粒徑均勻、穩定性好，多種技術聯用可補足其缺點使制劑安全有效。聯用Top-down和Bottom-up技術，可消除缺陷并充分利用各技術的長處，更好地控制納米晶體藥物的粒徑大小，并加快生產速度，但聯用技術的經濟性和加工過程的復雜性有時也會限制該技術的使用。

除了Top-down和Bottom-up技術聯用外，近年來又出現了共晶聯合Bottom-up技術制備納米晶體。藥物共晶是藥物活性成分和共晶配體按照一定的比例，通過氫鍵或其他共價鍵等分子間作用力形成的一種新晶型[65]，能夠改變一些藥物的性質，比如溶解度、溶出速度、熔點、密度等理化性質的有效途徑。在藥劑學中應用藥物共晶最大的價值即不需要改變藥物分子共價結構，便可修飾藥物理化性質[66-67]，在藥物共晶的基礎上，進一步聯用Bottom-up技術制備納米共晶，其溶解度較相應共晶有進一步提高[68]。

激光破碎技術，是近幾年出現的新破碎技術。該方法在激光燒蝕過程中，固體靶受到輻照，被噴射出的物質在周圍的液體中形成納米顆粒，在激光破碎過程中，微粒子的攪拌懸浮液被輻照成納米粒子[40]。新型技術的分類、特點及代表藥物見表3。

表3 新型技術研究

續表

4 應用形式

4.1 單一藥物

目前上市和研究最多的是單一納米晶體藥物，見表1—3中單一藥物。

4.2 復方藥物配伍

4.2.1 復方藥物納米晶體

蔣愛等[53]制備了紫杉醇-白樺脂酸混合納米混懸劑，其中的紫杉醇和白樺脂酸均以無定形形式存在，分散性與穩定性良好，制備成納米凍干粉后，紫杉醇水中溶解度提高約90倍，白樺脂酸的溶解度提高約100倍，在2 h內2種藥物累積溶出率顯著提高，均達到95%。刁依娜等[57]采用合成化合物的方法得到胡椒堿-阿霉素復合物，并將其制備成納米混懸液凍干制劑，所得制劑抑制所選腫瘤細胞株生長，并且抑制效果好于阿霉素單一用藥。

4.2.2 納米晶體藥物聯合用藥

纈沙坦和氫氯噻嗪均是水難溶性藥物,在高血壓等心血管疾病上均有較好的臨床應用,二者聯用療效明顯，副作用少，但其水難溶性使得這2種藥物的生物利用度較低。陳嘉敏[60]將這2種藥物分別制備成納米結晶后，制備成復方纈沙坦氫氯噻嗪，以提高這2種藥物的溶解度以及在水和pH=6.8的磷酸緩沖液中的溶出速度，從而提高藥物的相對生物利用度。

5 討論

納米晶體的制備技術已經取得了很大的進展，有十余種藥物已經上市[86]。Top-down技術是制備技術的主流方法，上市品種大多采用該方法制備。Bottom-up技術進展稍緩，新型技術作為傳統技術的有效補充發展迅速。新技術的應用拓展了納米晶體藥物的發展空間。

聯合用藥可以發揮藥物的協同作用，降低用藥劑量、減少毒性，擴大治療范圍等。將藥物共晶技術和納米晶體藥物制備技術聯合用于多組分難溶性藥物的研發，將多種藥物制備成混合納米混懸劑可開發老藥的新價值，有望為復方新藥的研發提供幫助，也可進一步推動中藥多組分難溶性成分在藥學領域的發展，但還需更多的研究來支撐。

藥物晶型的改變可能對藥物的藥效學和安全性產生影響，針對納米晶體制備過程中的晶型轉變問題有必要深入研究[87]。 相比于載體納米遞藥系統，納米晶體高載藥能力使其成為研究難溶性藥物靶向制劑的熱點，但是，納米晶體靶向給藥制劑、 靶向遞藥速率、 靶向機制等方面仍需要進一步的研究。 未來，可以將上述問題作為借鑒進行深入的研究，以期為納米晶體技術在藥物難溶性成分中的應用開拓方向。