腸道菌群對(duì)心血管疾病和腎臟的影響

楊曉安、潘婭綜述， 陳亞麗審校

人體內(nèi)有大量細(xì)菌、古細(xì)菌、病毒和單細(xì)胞真核生物，這些與宿主共存的微生物的集合被稱(chēng)為微生物群[1]。腸道菌群主要為厚壁菌門(mén)、擬桿菌門(mén)、放線菌門(mén)、變形菌門(mén)四類(lèi),腸道菌群的個(gè)體差異是由宿主基因組的差異所造成，但也受環(huán)境因素影響。厚壁菌門(mén)和擬桿菌門(mén)在腸道菌群中的比例約為80%～90%，厚壁菌門(mén)與擬桿菌門(mén)的比值（F/B）是反應(yīng)腸道菌群紊亂的重要指標(biāo)；另外，腸道菌群的豐度、多樣性和均勻度也是腸道菌群的重要指標(biāo)[2]。腸道菌群主要通過(guò)糖分解和蛋白水解代謝途徑參與食物的消化[3]。糖分解代謝途徑中腸道菌群通過(guò)分解糖類(lèi)和產(chǎn)生短鏈脂肪酸（SCFA），SCFA 作為信號(hào)分子參與代謝、免疫和感染，主要包括甲、乙、丙、丁、戊酸鹽，其中乙、丙、丁酸鹽約為95%[4]；蛋白水解代謝途徑中腸道菌群通過(guò)分解蛋白質(zhì)，誘導(dǎo)SCFAs

形成，同時(shí)生成氨、胺、硫醇、酚類(lèi)和吲哚等代謝產(chǎn)物，這些代謝產(chǎn)物具有潛在的毒性[3]。腸道菌群參與腸黏膜屏障的構(gòu)成和調(diào)節(jié)，控制營(yíng)養(yǎng)吸收和代謝，協(xié)助免疫組織的成熟，防止病原微生物的傳播[5]。腸道菌群可以說(shuō)是體內(nèi)最大的內(nèi)分泌器官，能產(chǎn)生多種生物活性物質(zhì)如激素，進(jìn)入血液循環(huán)，從而影響不同的生物過(guò)程[6]；同時(shí)可調(diào)節(jié)約10%的宿主轉(zhuǎn)錄，尤其是與免疫、細(xì)胞增殖和新陳代謝有關(guān)的基因[7]。

心血管疾病的發(fā)展過(guò)程受到許多因素的影響，其中腸道及腎臟的作用不容忽視。腸道、腎臟作為機(jī)體主要代謝產(chǎn)物的排泄器官，如果代謝產(chǎn)物不能及時(shí)有效地排除，機(jī)體各個(gè)器官將會(huì)受累，心臟也無(wú)法避免；反之，心臟功能下降后腸道、腎臟的功能也會(huì)受到影響，所以腸道-腎臟-心臟作為一個(gè)整體相互影響（圖1）。

圖1 腸道菌群對(duì)心臟和腎臟的影響

1 腸道菌群對(duì)心血管疾病的影響

心血管疾病（CVD）是全球人群主要的致死原因，在其發(fā)展過(guò)程中動(dòng)脈粥樣硬化扮演著十分重要的角色，隨著他汀藥物的出現(xiàn)，血脂水平得到控制進(jìn)而有效控制了動(dòng)脈粥樣硬化的快速進(jìn)展，但仍有部分患者使用了高強(qiáng)度他汀動(dòng)脈粥樣硬化未能有效控制。隨著科學(xué)水平的發(fā)展，腸道菌群的作用進(jìn)一步被發(fā)現(xiàn)，其在CVD 的發(fā)展中發(fā)揮了十分重要的作用，可以通過(guò)降低多種危險(xiǎn)因素如血脂、血糖、血壓等改善CVD 的預(yù)后。

1.1 腸道菌群與動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病和心力衰竭

動(dòng)脈粥樣硬化與冠心病緊密相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊含有細(xì)菌DNA，在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中觀察到的細(xì)菌類(lèi)群也存在于同一個(gè)體的腸道內(nèi)，因此，腸道菌群可能影響斑塊的穩(wěn)定性和CVD的發(fā)展[8]。三甲胺（trimethylamine，TMA）是腸道菌群產(chǎn)生的一種有機(jī)化合物，經(jīng)肝臟代謝后形成氧化三甲胺（trimethylamine N-oxide，TMAO），TMAO 具有致動(dòng)脈粥樣硬化作用[9-10]，在富含膽堿飲食的小鼠中發(fā)現(xiàn)血漿TMAO 水平增加，巨噬泡沫細(xì)胞形成，主動(dòng)脈粥樣硬化斑塊大小增加[11]。TMAO 對(duì)CVD的不利臨床結(jié)果在人類(lèi)的隊(duì)列研究中已被報(bào)道，在最初的人體研究中證明了與TMAO 相關(guān)的膽堿、甜菜堿和左旋肉堿與CVD 的發(fā)生密切相關(guān)[10]。TMAO比起傳統(tǒng)的CVD 危險(xiǎn)因素，如血脂、C-反應(yīng)蛋白、腎功能，有更好的預(yù)測(cè)價(jià)值，TMAO 的水平與5 年全因死亡率呈正相關(guān)[12]。TMAO 與粥樣硬化斑塊的破裂和長(zhǎng)期CVD 事件風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，在動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)TMAO 改變血小板鈣信號(hào)通路和誘發(fā)血栓；結(jié)果表明，TMAO 可能是冠狀動(dòng)脈斑塊進(jìn)展和心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)增加的一個(gè)標(biāo)志[13-15]。

心力衰竭患者由于容量負(fù)荷較重引起腸道淤血同時(shí)伴有缺血，使腸道菌群發(fā)生紊亂，腸道的通透性增加，這將使得過(guò)多的毒素進(jìn)入到血液循環(huán)，同時(shí)激活細(xì)胞因子及產(chǎn)生全身炎癥反應(yīng)，加重心力衰竭的進(jìn)展[16]。新研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者可能有腸道過(guò)度生長(zhǎng)的致病細(xì)菌和念珠菌，心功能越差致病菌發(fā)展速度越快；并增加腸道通透性，與臨床疾病的嚴(yán)重程度、靜脈淤血、炎癥相關(guān)聯(lián)[17]。張媛等[18]研究發(fā)現(xiàn)TMAO ≥5 μmol/L 組與TMAO＜5 μmol/L 組相比，N 末端B 型利鈉肽原（NT-pro BNP）[（5 603.00±770.40） ng/L vs （2 472.00±383.70）ng/L，P=0.019]水平顯著升高，左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）[（35.00%±6.50%）vs（42.00%±3.20%），P=0.024]顯著降低。血漿TMAO 水平與NT-pro BNP 及心功能分級(jí)呈正相關(guān)（r=0.73，P＜0.01）與LVEF 呈負(fù)相關(guān)（r=-0.58，P＜0.01），結(jié)果顯示TMAO 水平與老年慢性心力衰竭患者的心功能相關(guān)，心功能越差TMAO越高。

1.2 腸道菌群與高血壓

高血壓是CVD 中一個(gè)十分重要的危險(xiǎn)因素，進(jìn)來(lái)已有研究將高血壓與腸道菌群聯(lián)系在一起。Yang等[19]研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是在動(dòng)物模型，還是在人類(lèi)高血壓組，腸道菌群的豐度明顯下降。另外，高血壓大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，腸道菌群豐度下降，F(xiàn)/B 升高，產(chǎn)乙酸鹽及丁酸鹽的腸道菌群較少。TMAO 具有一定的升高血壓的作用[20]；另一代謝產(chǎn)物SCFAs 具有降低血壓的作用，研究發(fā)現(xiàn)在敲除了GPR41 的小鼠模型中補(bǔ)充SCFAs 未發(fā)現(xiàn)血壓下降，因此GPR41可能介導(dǎo)SCFAs 的降壓作用[21]；Marques 等[22]研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充SCFAs 乙酸鹽的小鼠模型收縮壓（85±9）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa，P=0.0002）、舒 張 壓（54±8）mmHg（P＜0.0001）。因此，腸道菌群對(duì)血壓的變化起著重要作用，受到多種因素共同作用，包括遺傳、生活方式和抗生素的使用等[23]。

1.3 腸道菌群與血脂異常

血脂異常在CVD 同樣扮演著十分重要的角色，盡管隨著他汀藥物的問(wèn)世，血脂異常得到有效控制，心血管疾病患者受益明顯，但仍有部分患者出現(xiàn)血脂殘余[24-26]。已有研究報(bào)道腸道菌群可以影響機(jī)體血脂水平，雖然腸道菌群及其代謝產(chǎn)物可能影響宿主脂質(zhì)代謝的潛在生物學(xué)機(jī)制尚未被列舉，但由于腸道菌群產(chǎn)生次級(jí)膽汁酸可以調(diào)節(jié)肝臟和全身脂質(zhì)代謝已被提及[26]。TMAO 的致動(dòng)脈粥樣硬化作用與膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)減少，組織中的膽固醇和甾醇代謝的改變及膽汁酸的組成改變有關(guān)[20]。

1.4 腸道菌群與肥胖、2 型糖尿病

肥胖患者逐年增加，被歸咎于能量的過(guò)度攝入和運(yùn)動(dòng)量的減少，肥胖可導(dǎo)致胰島素抵抗和糖尿病、CVD 風(fēng)險(xiǎn)的增加。進(jìn)來(lái)研究表明腸道菌群在肥胖的發(fā)展中具有關(guān)鍵作用，肥胖患者中F/B 比值升高[27]，腸道菌群與更高水平的促炎細(xì)胞因子有關(guān)[28]，高脂飲食可能影響腸上皮的完整性，導(dǎo)致屏障功能受損，并增加腸道對(duì)細(xì)菌的通透性[29]。2型糖尿病患者中產(chǎn)SCFAs 丁酸鹽細(xì)菌減少，SCFAs尤其是丁酸鹽，為腸上皮細(xì)胞能量底物；而乳酸桿菌增加。SCFAs 通過(guò)GPR43 可以抑制胰島素介導(dǎo)的脂肪堆積[30]；在有限的人體研究中發(fā)現(xiàn)SCFAs 可作用于飲食中樞，使得食欲下降，預(yù)防肥胖，增加能量消耗，促進(jìn)飽腹激素產(chǎn)生，改善糖代謝和胰島素抵抗[31]。A. muciniphila 是一種革蘭氏陰性細(xì)菌，居住在黏液層，構(gòu)成3%～5%的腸道菌群[32]；幾個(gè)實(shí)驗(yàn)和人類(lèi)研究表明，A. muciniphila 濃度與肥胖和糖尿病的存在負(fù)相關(guān)[33]；益生元如低聚果糖顯著增加A. muciniphila 水平對(duì)代謝控制具有有利影響[34]。

2 腸道菌群對(duì)腎臟的影響

慢性腎衰竭狀態(tài)下腸道菌群會(huì)發(fā)生明顯變化，尤其是終末期腎病患者大多存在腸道功能紊亂。慢性腎病（CKD）患者之所以會(huì)發(fā)生明顯的腸道菌群改變[35]，主要基于以下幾點(diǎn)：（1）慢性腎衰竭狀態(tài)下代謝廢物不能充分經(jīng)腎臟排泄而蓄積于體內(nèi)，導(dǎo)致血液中的廢物濃度升高，這些廢物通過(guò)豐富的腸壁血管進(jìn)入腸腔使腸腔內(nèi)呈現(xiàn)高代謝廢物水平狀態(tài)，最終使腸道菌群的結(jié)構(gòu)、數(shù)量和分布發(fā)生改變，導(dǎo)致腸道微生態(tài)嚴(yán)重失衡，可表現(xiàn)為益生菌的減少和腐生菌的過(guò)度生長(zhǎng)。（2）腸道菌群種類(lèi)及數(shù)量與維生素K 密切相關(guān)，而CKD 患者維生素K 明顯缺乏，因此可導(dǎo)致腸道微生態(tài)的改變。（3）醫(yī)源性因素的影響:如抗生素的過(guò)度使用及口服鐵劑等因素可引起的病原菌滋生等。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)高TMAO 飲食可使大鼠腎臟纖維化程度明顯加重。長(zhǎng)期的菌群失調(diào)還可加劇機(jī)體微炎癥狀態(tài)，進(jìn)一步心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)及死亡率，加速CKD-礦物質(zhì)和骨異常等并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。

3 腸道菌群與飲食的關(guān)系

飲食結(jié)構(gòu)與腸道菌群息息相關(guān)，飲食結(jié)構(gòu)的改變同時(shí)會(huì)引起腸道菌群的組成變化和功能改變。高脂飲食可因造成腸道內(nèi)養(yǎng)料來(lái)源減少、改變氧化還原狀態(tài)、破壞菌群賴(lài)以生存的微環(huán)境來(lái)影響腸道菌群的構(gòu)成。高纖維飲食及補(bǔ)充SCFAs 乙酸鹽可使產(chǎn)乙酸鹽菌群數(shù)量增加，血液及糞便中乙酸鹽水平升高，起到降低血壓，降低心臟、腎臟與體重的比率，改善心臟功能，增加基因表達(dá)，改善心臟、腎臟纖維化的作用[20]。益生菌、益生元具有調(diào)節(jié)胃腸菌群平衡能力,能夠顯著地影響腸道菌群的結(jié)構(gòu)和活動(dòng),使有益菌占有生態(tài)位,成為優(yōu)勢(shì)菌群,抑制霉菌生長(zhǎng)和霉菌毒素的產(chǎn)生[36]。益生菌可使腸道中的菌群呈現(xiàn)多樣性,群落的復(fù)雜程度增高,腸道菌群的微生態(tài)穩(wěn)定性增強(qiáng)。低聚麥芽糖、低聚半乳糖等益生元?jiǎng)t能不同程度的被有益菌分解利用,作為有益菌的生長(zhǎng)促進(jìn)劑,發(fā)揮其益生作用。所以高纖維飲食及補(bǔ)充SCFAs、益生菌、益生元有助于改善腸道菌群的組成和功能；反之，高脂及高糖飲食起到相反的作用。

4 總結(jié)

綜上所述，腸道菌群代謝產(chǎn)物TMA 的氧化產(chǎn)物TMAO 的作用被進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，其在CVD、CKD的發(fā)展過(guò)程中起到舉足輕重的作用，心臟、腎臟及腸道三者之間相互影響，聯(lián)系緊密，應(yīng)該將三者視為一個(gè)整體，重視腸道菌群在心腎疾病中的作用，將腸道菌群管理納入慢性心腎疾病管理范疇，重視飲食結(jié)構(gòu)對(duì)腸道菌群的影響。由于TMAO 的明確致病作用，抑制TMAO 的生成可使CVD、CKD 的發(fā)生明顯降低，從而提出了新的治療方向，通過(guò)對(duì)抑制微生物的膽堿三甲胺酶活性，減少TMA 的生成，進(jìn)而使TMAO 水平降低，該治療方法在CVD、CKD中具有良好的發(fā)展情景[12]。