80歲以上急性缺血性腦卒中患者阿替普酶靜脈溶栓治療效果及預后影響因素分析

章熠 胡美玲 陶安陽 林蕾

腦卒中是最主要的致死致殘的神經系統疾病，急性缺血性腦卒中占所有腦卒中的60%～80%[1]。靜脈溶栓已被循證醫學證實能夠有效治療急性缺血性腦卒中，也是目前最重要的恢復血流的舉措，可以顯著降低致殘率和病死率，改善其遠期生存質量。重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activation，rtPA）阿替普酶是全球使用的最主要的溶栓藥物，目前認為有效搶救缺血半暗帶組織的時間窗為4.5h或6h以內[2]。本研究回顧性分析阿替普酶靜脈溶栓應用于80歲及以上急性缺血性腦卒中患者的安全性，有效性及相關的預后影響因素，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 研究對象 回顧性分析2015年1月至2017年2月在本院接受阿替普酶靜脈溶栓的急性缺血性腦卒中患者201例，年齡26～90歲，中位年齡66歲，其中男118例，女83例，均符合2014中國急性缺血性腦卒中診治指南的溶栓適應證。患者根據年齡分為≥80歲組及＜80歲組。≥80歲組31例，男18例，女13例，年齡80～90歲，中位年齡83歲；＜80歲組170例，男98例，女72例，年齡26～79歲，中位年齡為64歲。納入標準：（1）有缺血性腦卒中導致的神經功能缺損癥狀；（2）癥狀出現＜4.5h；（3）年齡≥18 歲。排除標準：（1）既往有顱內出血或近90d有重大頭顱外傷史或腦卒中史；（2）顱內腫瘤，動靜脈畸形，動脈瘤或可疑蛛網膜下腔出血；（3）近1周內有在不易壓迫部位的動脈穿刺或近期有顱內或椎管內手術；（4）活動性內出血或急性出血傾向，包括PLT低于100×109/L等其他情況；（5）已口服抗凝劑者國際標準化比值（international normalized ratio，INR）＞1.7或PT＞15s，或目前正在使用凝血酶抑制劑或Xa因子抑制劑，各種敏感的實驗室檢查異常（如APTT、INR、PLT、ecarin蛇毒凝固時間、TT或恰當的 Xa因子活性測定等）；（6）血糖＜2.7mmol/L；（7）血壓升高，收縮壓≥180mmHg，或舒張壓≥100mmHg；（8）CT 檢查提示多腦葉梗死（低密度影＞1/3大腦半球）[3]。患者或患者家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法所有入選患者均經急診檢查完善頭顱CT平掃、血常規、腎功能、電解質、心肌標志物、凝血功能、血糖、心電圖、美國國立衛生研究院卒中量表（The National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS），并靜脈給予阿替普酶溶栓治療。使用方法為立即予阿替普酶0.9mg/kg（最大劑量為90mg）靜脈滴注，10%在最初1min內靜脈推注，剩余部分持續滴注1h，并持續監護患者24h，給予阿托伐他汀或瑞舒伐他汀降脂穩定斑塊治療，24h后復查頭顱CT，如未見出血則給予阿司匹林或氯吡格雷抗血小板聚集治療。溶栓過程中及溶栓結束后24h內不使用抗凝、抗血小板、降纖及其他溶栓藥物。

1.2.2 基線資料收集與比較 收集201例研究對象的性別、年齡、體重、個人史及既往史（包括吸煙、高血壓、高脂血癥、房顫、冠心病、糖尿病、充血性心力衰竭）、起病到溶栓時間（onset-to-needle time，ONT）、病灶部位、出血轉化、癥狀性出血轉化（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）、起病前改良 Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）、基線 NIHSS、溶栓前血糖、收縮壓、PLT、纖維蛋白原、尿酸。分析比較≥80歲組與＜80歲組的基線資料。

1.2.3 臨床結局、出血風險比較 收集201例研究對象的7d NIHSS評分、90d mRS評分、梗死后出血轉化情況。采用mRS評估臨床結局。發病90d mRS評分≤2分定義結局為良好，＞2分定義為結局不良。sICH采用歐洲急性卒中協作研究Ⅱ（European Cooperative Acute Stroke StudyⅡ，ECASSⅡ）定義，即溶栓后顱腦影像學檢查提示腦出血，且NIHSS評分較基線NIHSS評分或基線至溶栓后7d期間的最低NIHSS評分增加≥4分，或出血致患者死亡[4]。對≥80歲組與＜80歲組的臨床結局、有無sICH進行比較。

1.2.4 ≥80歲組患者臨床預后影響因素分析 并對≥80歲組阿替普酶靜脈溶栓治療臨床預后影響因素進行分析，將≥80歲組患者根據90d mRS評分是否＞2分分為預后良好組（90d mRS評分≤2分）、預后不良組（90d mRS評分＞2分），對兩組的基線資料、出血風險進行分析比較。

1.3 統計學處理 采用SPSS17.0統計軟件。符合正態分布的計量資料以表示，組間比較采用t檢驗。偏態分布的計量資料以中位數及四分位間距表示，組間比較采用秩和檢驗。計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 ≥80歲組與＜80歲組患者基線資料比較 見表1。

由表1可見，兩組患者各項觀測指標比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

2.2 ≥80歲組與＜80歲組患者的臨床結局、出血風險比較 見表2。

表1 ≥80歲組與＜80歲組患者基線資料比較

表2 ≥80歲組與＜80歲組患者臨床結局、出血風險比較[例（%）]

由表2可見，兩組患者之間的90d預后良好率、出血轉化率及sICH率差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

2.3 ≥80歲組臨床預后影響因素分析 見表3。

由表3可見，兩組之間的基線NIHSS、sICH的差異均有統計學意義（均P＜0.05），其余項目比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

3 討論

溶栓治療是目前急性缺血性腦卒中最重要的恢復血流的特異性治療，阿替普酶是全世界范圍內最常使用的溶栓藥物。有多個大規模臨床試驗對急性缺血性腦卒中患者進行阿替普酶靜脈溶栓治療的有效性和安全性進行了研究評價。美國國立神經疾病和卒中研究所rtPA靜脈溶栓試驗發現3h內進行阿替普酶靜脈溶栓的患者與未進行溶栓的患者相比，90d神經功能改善更顯著，病死率比較差異無統計學意義，但是癥狀性顱內出血發生率增高[5]。

研究發現大約30%缺血性腦卒中患者的年齡超過80歲[6-7]，大約2/3腦卒中相關殘疾和死亡發生在年齡≥80歲的患者中[8-9]。這些老年人有較大一部分在溶栓時間窗內就診，早期的阿替普酶臨床試驗未納入80歲以上的缺血性腦卒中患者，因而80歲以上的患者使用阿替普酶的安全性與有效性均不明確。2012年有一項系統評價匯總分析了12項實驗共7 012例患者，結果顯示在3h內，80歲以上高齡患者與80以下患者阿替普酶靜脈溶栓效果相似[10]。

表3 ≥80歲組患者臨床預后影響因素分析

研究發現靜脈溶栓治療的啟動時間延遲與獲益減少相關，由此可以推測80歲以上高齡患者3～4.5h溶栓獲益可能減少，因此對于3～4.5h時間窗范圍的高齡患者溶栓的獲益及風險存在爭議。有研究顯示，年齡≥80歲的患者能夠從靜脈溶栓中獲益，老年患者與年輕患者相似，其靜脈溶栓獲益的減少與治療啟動的延遲具有相關性[11-12]。另一項隨機對照研究也提示6h內靜脈溶栓治療的啟動延遲將減弱靜脈溶栓的獲益，但未相應增加癥狀性顱內出血的相對風險[13]。對于80歲以上高齡患者起病3h以后是否啟動靜脈溶栓治療各國的指南莫衷一是，歐洲指南推薦80歲以上高齡患者在起病4.5h內可以進行靜脈溶栓[14]；北美指南并不推薦發病3～4.5h的年齡≥80歲的老年人進行靜脈溶栓治療[15]；2018中國急性缺血性卒中診治指南中提出3h內年齡≥80歲不是rtPA靜脈溶栓的禁忌證，3～4.5h內年齡≥80歲是rtPA靜脈溶栓的相對禁忌證[3]。ECASSⅢ試驗提示在3～4.5h時間窗進行阿替普酶靜脈溶栓仍有效[16]。一項薈萃分析結果提示對80歲以上患者在起病后0～6h內進行靜脈溶栓治療是獲益的（OR=1.56，95%CI：0.17～2.58），進一步分析發現在3～4.5h的時間窗內，＜80歲患者獲益更顯著（OR=1.26,95%CI：1.04～1.54），高齡患者的樣本量較小，在該時間窗內有一定程度獲益（OR=1.36，95%CI：0.87～2.14），但無統計學意義[17]。Ahmed 等[18]利用國際卒中溶栓登記研究-卒中治療安全性研究數據庫，分析比較了年齡≥80歲的患者在發病3～4.5h和發病3h內進行靜脈溶栓的預后和風險。結果提示年齡≥80歲的患者，與3h內溶栓治療相比，在3～4.5h進行靜脈溶栓，其sICH發生率稍高，功能預后相對不良，但差異很小。

本研究比較了≥80歲及＜80歲溶栓治療的患者的臨床基線資料、sICH及90d臨床預后，發現兩組間差異無統計學意義，提示80歲及以上不伴溶栓禁忌證的高齡急性缺血性腦卒中患者，在4h以內進行溶栓治療可能是同樣安全有效的。

目前對80歲以上患者靜脈溶栓治療臨床預后影響因素的研究較少。本研究將80歲以上患者根據90d mRS評分分為預后良好組、預后不良組，比較分析兩組的基線資料和出血轉化率，以發現影響臨床預后的因素，結果提示基線NIHSS及sICH是影響90d臨床預后的因素。

基線NIHSS評分增高與90d臨床預后不良相關。基線NIHSS評分能夠反映急性缺血性腦卒中患者神經功能缺損程度，評分越高，功能缺損越嚴重，此外研究發現NIHSS評分可能可預測前循環大動脈病變，起病6h內NIHSS評分＞7分提示前循環大動脈病變的靈敏度為76.2%，特異度達到70.1%[19]，起病＜3h，NIHSS評分＞9分對前循環大動脈病變的陽性預測值達到80.7%，3～6h＞7分的陽性預測值為77%[20]。因此，基線NIHSS評分與較好的臨床預后呈負相關的原因可能是NIHSS評分較高提示梗死體積可能較大，甚至責任血管可能為大動脈，梗死部位的側支循環代償不足。本研究結果與 Ahmed 等[18]、李鴻飛等[21]、Dharmasaroja 等[22]的研究結果一致。

sICH的診斷標準不一，目前有NINDS、ECASS及腦卒中和檢測研究標準，其中ECASS標準應用最為廣泛，因其除去定義出血轉化的時限過長（7d）的不足外，測試者一致性及不良預后預測功能更好[23]。NINDS關于急性缺血性腦卒中rtPA靜脈溶栓治療研究數據發現，所有致死性顱內血腫均發生于24h內，其中80%出血轉化發生于12h內，不少研究認為rtPA靜脈溶栓后24h內發生的顱內出血與藥物的使用高度相關，后期的出血轉化可能存在其他影響因素[24]，本研究80歲以上靜脈溶栓患者良好預后組與不良預后組的sICH均發生于溶栓后24h內。既往研究證實靜脈溶栓治療在顯著降低急性缺血性腦卒中患者病死率的同時，會增加出血轉化，尤其是sICH[25-26]。sICH是導致靜脈溶栓患者死亡的重要原因，靜脈溶栓后sICH的發生率為（5.6±2.3）%，發生sICH的患者病死率可達50%～80%，嚴重殘疾率和病死率＞90%[27-28]。本研究結果同樣提示sICH與90d臨床預后不良相關。

Ahmed等[18]研究發現3～4.5h時間窗內80歲以上靜脈溶栓患者的起病前mRS評分、基線NIHSS評分、糖尿病病史、吸煙史、降壓治療、影像學顯示梗死病灶、血糖、ONT可能是臨床預后的影響因素。其他影響因素在本實驗中未得到證實，可能由于本研究樣本量較小，可能存在偏倚，無法進行不同時間溶栓治療的安全性及預后的分析比較。今后可擴大樣本量進一步分析預后影響因素，或開展3～4.5h高齡急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓的隨機對照研究。