科學(xué)設(shè)計配伍試驗的重要性研究

東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司 遼寧 沈陽 110027

時至今日，藥學(xué)技術(shù)的不斷科學(xué)化及規(guī)模化的發(fā)展，注射劑品種尤其是凍干粉針劑型的品種也越來越多。凍干粉針劑是在無菌環(huán)境下將玻璃容器內(nèi)的藥液冷凍，將主藥“摻”在某些輔料或溶在某些適合的溶媒中，經(jīng)過已審批通過的加工處理方式制成的一種制劑形態(tài)，該類制劑的冷凍干燥造作需要在低溫下進行，因此對于許多熱敏性的藥物特別的適用，如蛋白質(zhì)、微生物等之類也不會發(fā)生變性或失去生物活力，因此在醫(yī)療上得到廣泛地應(yīng)用。該類劑型在使用時多采用靜脈注射的方式，將其溶解后注射進靜脈滴注的藥液中為患者使用。

注射用磷霉素鈉，是一種很常見的凍干粉針劑，主要的適應(yīng)癥為治療敏感菌所致的呼吸道感染、皮膚軟組織感染、腸道感染、泌尿系統(tǒng)感染、敗血癥、腹膜炎、腦膜炎、骨髓炎、子宮附件炎、子宮內(nèi)感染、盆腔炎等。同時，注射用磷霉素鈉也可與其他抗生素聯(lián)合應(yīng)用治療由敏感菌所致重癥感染。其不良反應(yīng)[2]主要為輕度為胃腸道反應(yīng)，如惡心、納差、中上腹不適、稀便或輕度腹瀉，一般不影響繼續(xù)用藥。嚴(yán)重的不良反應(yīng)為偶可發(fā)生皮疹、嗜酸性粒細胞增多、周圍血象紅細胞、血小板一過性降低、白細胞降低、血清氨基轉(zhuǎn)移酶一過性升高、頭暈、頭痛等反應(yīng)，更嚴(yán)重的極個別患者可能出現(xiàn)休克或死亡[3]，因此該品種的臨床使用安全性尤為的重要。目前市場上常見的注射用磷霉素鈉的藥品規(guī)格為1g、2g、4g，均作為配伍試驗所選藥物規(guī)格。

一、配伍試驗的科學(xué)創(chuàng)新點

國內(nèi)藥物如果想走出國內(nèi)，走向世界，在注射劑(凍干粉針劑)領(lǐng)域中，必須要進行的就是科學(xué)的配伍試驗，本次配伍試驗的設(shè)計原則就是結(jié)合醫(yī)療機構(gòu)臨床用藥的實際操作，同時需兼顧藥品檢測機構(gòu)實驗室的可操作性、檢驗結(jié)果重復(fù)性、回收率等多方面因素，從而制定配伍試驗方案。

注射用磷霉素鈉的產(chǎn)品中含有二醇物即雜質(zhì)A[4]，該項指標(biāo)的測試結(jié)果受臨床實際操作限制(溶解手法、振搖力度、注射器抽取的干凈程度等)，試驗結(jié)果偏差較大，設(shè)計小組通過對所用溶劑用量、配伍試驗的稀釋方法、測試使用的容量器具等方面的反復(fù)摸索，雙向思考、多角度變更試驗設(shè)計方案，經(jīng)不斷改進和完善，最終確定以溶劑溶解后重復(fù)抽取以差量法代入最終計算結(jié)果的樣品制備過程，作為最終操作方法；同時，考慮到臨床用藥使用時間間隔問題，將配伍后試驗時間點確定為0小時、2小時、4小時、6小時、8小時、12小時、18小時、24小時8點，根據(jù)每項檢驗完成周期，分成三組進行試驗，以此作為最終的設(shè)計方案。

檢測小組選取市售的注射用磷霉素鈉(規(guī)格：1g、2g、4g)各3批次，與0.9%氯化鈉注射液(規(guī)格250ml)、0.9%氯化鈉注射液(規(guī)格500ml)、葡萄糖注射液(規(guī)格250ml)、葡萄糖注射液(規(guī)格500ml)進行交叉配伍試驗，并在完成配伍后的第0小時、2小時、4小時、6小時、8小時、12小時、18小時、24小時進行取樣測試。

二、配伍試驗的科學(xué)價值

注射用磷霉素鈉的配伍試驗，是模擬該品種凍干粉針劑在醫(yī)療終端使用過程可能產(chǎn)生的化學(xué)變化，如含量降低、渾濁沉淀等，影響藥效或引發(fā)不良反應(yīng)甚至是發(fā)生醫(yī)療事故與糾紛，配伍試驗的順利進行，與藥品生產(chǎn)企業(yè)的常規(guī)進出廠檢驗有所不同，出廠檢驗更多的是針對藥品的內(nèi)部質(zhì)量，是單一的，個體的，而配伍試驗的檢測，是關(guān)聯(lián)性的，是多元化的，配伍試驗的設(shè)計與測試既使得檢驗技術(shù)層面得以拓寬，又可以為各大藥品生產(chǎn)企業(yè)的注射劑一致性評價工作積累非常寶貴的實戰(zhàn)經(jīng)驗。

本次配伍試驗是以實驗室配伍試驗的方式，模擬再現(xiàn)藥品在醫(yī)療終端使用過程中的情景，對醫(yī)療機構(gòu)臨床使用時可能產(chǎn)生的物理變化，如渾濁、沉淀、結(jié)晶等，用實驗室手段加以檢驗，確保注射用磷霉素鈉在配伍后，以一種均勻、穩(wěn)定的形態(tài)被使用；同時配伍實驗中二醇物(雜質(zhì)A)的檢驗，是通過檢驗手段，對臨床使用中因藥物配伍后帶來的藥理、藥效、藥動、藥化、藥分變化的一種再現(xiàn)，以檢驗現(xiàn)象與數(shù)據(jù)，證明藥品臨床應(yīng)用的可靠性。

三、配伍試驗的經(jīng)濟價值

注射用磷霉素鈉配伍試驗積累的大量的配伍檢測數(shù)據(jù)，不但證明了注射用磷霉素鈉產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量，也為臨床應(yīng)用提供了其使用過程中從溶解現(xiàn)象到藥物實質(zhì)變化的全程參考，也為該品種打開歐洲市場、拓寬國內(nèi)市場提供了強有力的數(shù)據(jù)及技術(shù)支持。

設(shè)計小組、檢測小組以市場需求為科學(xué)技術(shù)服務(wù)的方向，首次開展的注射用磷霉素鈉模擬臨床用藥的配伍試驗，不但是兩個小組突破性的試驗與嘗試，同時也是首次完成的配伍試驗性研究，數(shù)據(jù)的積累與分析，為注射用磷霉素鈉的臨床工作，有較為重要的意義同時亦為其他注射劑類型的配伍試驗提供了技術(shù)參考。