白及合劑聯合制霉素片治療念珠菌性食管炎肝郁脾虛型患者的療效觀察*

裴 強，吳 陽，郭曉鶴

（新鄉醫學院第一附屬醫院，衛輝 453100）

念珠菌性食管炎是食管感染念珠菌所致的炎癥性疾病，常伴有食管黏膜的充血、水腫、糜爛甚至潰瘍等表現。念珠菌為條件致病真菌，當機體菌群紊亂或免疫力減弱時，侵襲食管黏膜而致病，嚴重者可出現食管狹窄、上消化道出血、食管穿孔、食管-氣管瘺、真菌擴散等嚴重并發癥[1]。因此，在臨床上需要及時處理。目前多采用氟康唑、伊曲康唑等抗真菌藥物治療本病，但該類藥物價格較貴，且需通過全身代謝，可能導致肝腎功能損傷及明顯的消化道癥狀等不良反應。筆者采用中藥聯合制霉素片治療本病，取得良好效果，且不良反應輕微，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 納入本研究的70例患者，均為新鄉醫學院第一附屬醫院2015年3月—2018年6月收治的念珠菌性食管炎肝郁脾虛型患者。

1.2 納入標準 1）所有患者均行胃鏡檢查，符合胃鏡診斷標準：胃鏡下活檢或刷檢涂片，光鏡下見到霉菌菌絲或孢子。2）符合《中藥新藥臨床研究指導原則》[2]肝郁脾虛型診斷標準。3）年齡18～70歲。4）自愿參與本次研究，并簽署知情同意書。

1.3 排除標準 1）肝腎功能明顯異常者。2）過敏體質者。3）備孕、妊娠及哺乳期女性。4）精神疾病患者。5）需長期應用非甾體類抗炎藥者。

1.4 中止標準 1）不能堅持治療者。2）出現嚴重不良事件或不良反應者。3）臨床試驗中出現嚴重的其他并發疾病者。4）病情惡化必須采取緊急處理措施者。

1.5 臨床資料 全部患者均因消化道癥狀而行胃鏡檢查，見有食管黏膜散在乳白色點狀、斑片狀物附著，部分融合成條，甚至大片狀膜狀物，難以沖掉或擦去，刷掉后可見黏膜糜爛及出血。按Kodsi分級標準[3]分：Ⅰ級（黏膜表面可見少許隆起白斑，直徑＜2 mm，伴充血，無水腫或潰瘍）7例，Ⅱ級（黏膜表面多個隆起白斑＞2 mm，伴充血，無水腫或潰瘍）40例，Ⅲ級（融合的線狀或結節樣隆起斑塊，伴充血和潰瘍）23例。由SPSS統計軟件產生隨機數字，根據患者就診的先后順序，隨機分為兩組。觀察組35人，男22例，女13例，年齡45～70歲，平均（53.57±7.93）歲，Ⅰ期4例，Ⅱ期18例，Ⅲ期13例，合并有反流性食管炎30例（85.71%），慢性胃炎35例（100.00%），消化性潰瘍5例（14.29%），十二指腸炎8例（22.86%）；對照組男24例，女11例，年齡44～69歲，平均（52.02±6.60）歲，Ⅰ期 3例，Ⅱ期 22例，Ⅲ期10例。合并有反流性食管炎28例（80.00%），慢性胃炎35例（100%），消化性潰瘍4例（11.43%），十二指腸炎8例（22.86%）。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.6 治療方法 兩組患者均應用胃動力藥伊托必利膠囊（每粒50 mg，珠海潤都民彤制藥有限公司，國藥準字H20050721），每次50 mg，每天3次，于早、中、晚三餐前口服；泮托拉唑腸溶膠囊（每粒40 mg，杭州中美華東制藥有限公司，國藥準字H20010032），每次 40 mg，每日 2 次，于早、晚餐前口服。對照組應用氟康唑膠囊（每粒50 mg，齊魯制藥有限公司，國藥準字H20046299），第1天200 mg口服，以后每日100 mg口服；觀察組應用白及合劑聯合制霉素片（50萬單位/片，浙江震元制藥有限公司，國藥準字H33021393）。白及合劑（中藥配方顆粒劑，華潤三九醫藥股份有限公司）由白及15 g，柴胡 12 g，枳殼 15 g，姜半夏 10 g，姜厚樸 10 g，蒼術 12 g，陳皮 12 g，炒六神曲 30 g，白芍 12 g，炙甘草6 g組成。將所有藥物顆粒混合后開水沖調成約100 mL藥汁，取制霉素片6片（300萬單位）研為細粉，與中藥藥汁混合搖勻為一日藥量。患者取平臥位，每次將約10 mL藥汁含于口中，緩慢咽下，并來回緩慢翻轉身體數次，平臥15 min，每日頻服約10次將藥液全部喝完。服藥后30 min內避免進食或飲水。如果患者因口腔異味而感覺不適，可用水漱口后吐掉。持續用藥2周后復查胃鏡并評價臨床療效。治療期間，所有患者均戒煙、酒，避免飲用濃茶、咖啡，不食用高脂油膩、辛辣刺激食物，用餐規律，饑飽適度，清淡易消化飲食，并保持適量運動。兩組共70例患者依從性良好，均嚴格按試驗要求服藥并完成胃鏡復查。

1.7 觀察指標

1.7.1 兩組患者治療前后癥狀變化 根據《中藥新藥臨床研究指導原則》進行中醫證候評分，主癥：胸骨后疼痛/吞咽困難、反酸/燒心、胃脘/脅肋痛、食少納呆/惡心、腹脹、大便溏薄、舌質、舌苔；次癥：急躁易怒/抑郁、善太息、噯氣。主癥評分0～3分（正常：0分，輕度：1分，中度：2分，重度：3分）和 0～1分（舌質、舌苔，正常：0分，異常：1分）；次癥評分0～1分（無：0分，有：1分）。

1.7.2 兩組患者治療前后食管病變程度 通過胃鏡檢查，按Kodsi分級標準判定。

1.7.3 其他檢查 治療前后對患者進行心電圖、肝腎功能、血、尿、糞常規檢查，并觀察用藥期間有無不良反應。

1.8 療效評價

1.8.1 綜合療效評價 1）顯效：治療后的臨床癥狀、體征完全消失為治愈。2）治療后的主要臨床癥狀與體征消失，中醫證候積分至少減少2/3。3）有效：治療后的主要臨床癥狀及體征顯著減輕，中醫證候積分至少減少1/3。4）無效：未達到上述標準者。

1.8.2 胃鏡療效判定標準 1）治愈：胃鏡復查未見有真菌感染。2）好轉：胃鏡復查食管黏膜仍見真菌，但數量、范圍較治療前減少，Kodsi分級下降≥1級。3）無效：胃鏡復查食管黏膜仍見真菌，數量、范圍較治療前無明顯變化。將治愈和好轉評價為有效。總有效例數=總例數-無效例數。

1.9 統計學處理 采用SPSS17.0統計軟件對資料進行分析，計量資料如符合正態分布，用均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗進行比較，符合偏態分布用中位數和四分位間距[M（P25，P75）]表示，采用秩和檢驗進行比較；計數資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料組間比較采用秩和檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后中醫證候評分比較 見表1。治療前兩組患者各項中醫證候評分及總評分差異無統計學意義（P＞0.05）。治療2周后觀察組患者各項中醫證候評分及總評分均低于治療前（P＜0.05）；對照組反酸/燒心、胃脘/脅肋痛、胸骨后灼痛、食少納呆、腹脹、大便異常、舌質、舌苔、脈象、急躁易怒/抑郁等中醫證候評分及總評分均低于治療前（P＜0.05），而善太息、噯氣等評分下降較治療前尚無統計學意義（P＞0.05）。治療2周后觀察組胃脘/脅肋痛、胸骨后灼痛、食少納呆、腹脹、大便異常、舌質、舌苔、脈象、急躁易怒/抑郁、善太息等中醫癥候評分及總評分均低于對照組（P＜0.05），而反酸/燒心、噯氣等評分兩組差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 兩組患者胃鏡療效比較 見表2。2周后復查胃鏡顯示：觀察組共35例，治愈29例，好轉6例，無效0例，總有效率為100.00%；對照組共35例，治愈21例，好轉11例，無效3例，總有效率為91.43%。經秩和檢驗，觀察組胃鏡療效優于對照組（P＜0.05）。觀察組6例好轉患者繼續治療至4周后復查胃鏡顯示全部治愈；對照組11例好轉者繼續治療至4周后復查胃鏡顯示全部治愈，3例無效患者改為白及合劑聯合制霉素片治療2周，復查胃鏡顯示全部治愈。

表1 兩組患者治療前后中醫證候評分比較[M（P25，P75）]Tab.1 Comparison of TCM syndromes score between two groups before and after treatment[M（P25，P75）]

表2 兩組患者治療前后胃鏡療效比較Tab.2 Comparison of gastroscopic efficacy of patients between two groups before and after treatment例（%）

2.3 兩組患者綜合療效比較 見表3。治療2周時觀察組患者綜合療效明顯優于對照組（P＜0.05）。

表3 兩組患者綜合療效比較Tab.3 Comparisons of comprehensive efficacy of patients between two groups 例（%）

2.4 不良反應 觀察組9例患者開始服藥初期出現輕微惡心，繼續堅持服藥，癥狀緩解，未影響治療；對照組3例出現輕度肝功能異常，經給予保肝藥物后恢復正常，5例患者出現惡心，2例患者出現腹痛，4例患者出現輕微頭暈，2例患者出現輕微頭痛。

3 討論

念珠菌為條件致病菌，導致其感染并引發食管炎的因素多樣，如：食管運動功能失調，食管黏膜損傷，免疫功能下降，廣譜抗生素、糖皮質激素及免疫抑制劑的長期應用以及吸煙、食品污染等，少部分患者感染原因不明。同時本病多存在其他消化道疾病如食管炎、慢性胃炎、消化性潰瘍、十二指腸炎等，抑或是繼發于此類疾病所致的食管運動功能失調及食管黏膜損傷。患者除胃鏡提示真菌感染外常伴有反酸、燒心、胃脘或脅肋疼痛、胸骨后灼痛、吞咽不適、食少納呆、腹脹、大便異常、急躁易怒或抑郁、善太息、噯氣等癥狀，抗真菌藥物對此類臨床癥狀無直接改善作用。多數抗真菌西藥需經腸道吸收、全身分布、肝腎代謝的過程，僅少部分藥物能達病變處，常見不良反應有胃腸道反應如惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉，頭痛，肝損傷，心臟毒性等。制霉素口服不易吸收，因此適用于胃腸道和黏膜念珠菌，可直接殺滅真菌而不出現內臟損傷等不良反應。但因口服藥物通過食道快、作用時間短，對食道運動障礙及黏膜修復無直接作用，故臨床上不單獨用于真菌性食管炎的治療。

念珠菌性食管炎病位在食管，中醫學上屬脾胃病證，當屬“吞酸”“嘈雜”“反胃”“胸痞”“胃痛”等范疇[4]。飲食勞倦、情志失調等導致肝郁脾虛、胃失和降為其主要病機，而痰、濕、虛、郁、瘀、熱相互兼夾產生諸癥。臨床證型多樣，目前尚無統一的辨證分型標準[5]。根據筆者長期臨床觀察，本病最多見證型為肝郁脾虛型，故本次研究所選取的念珠菌性食管炎患者均為肝郁脾虛型患者。針對此型患者，筆者自擬白及合劑，藥用白及、柴胡、枳殼、姜半夏、姜厚樸、蒼術、陳皮、炒六神曲、白芍、炙甘草。白及味苦，苦能降泄，降逆止嘔，味澀，澀能收斂，消腫止血。白及質黏，含有膠體狀成分，使受損黏膜表面形成一層保護膜，又有良好吸附作用，使藥物直接作用于食管、胃黏膜，從而減少食管、胃黏膜充血、水腫。現代藥理研究顯示：白及含有揮發油、淀粉、黏液質、甘露聚糖和多種抗菌化合物，能改善局部微循環，促進病變部位黏膜上皮細胞代謝及創面肉芽生長，加快黏膜修復和愈合。對消化道潰瘍，局部出血，食道、胃手術后吻合口炎癥、糜爛等均勻良好療效，同時還有抗菌、抗腫瘤作用[6-7]。柴胡疏肝解郁，枳殼寬中行氣，柴胡配枳殼一升一降，消滯降濁，使清濁各行其道，以利脾胃之樞機。半夏和生姜既能辛開散結，又能降逆和胃，厚樸和生姜既能溫胃除滿，又能燥濕化痰。蒼術苦溫性燥，除濕醒脾，陳皮能行能降，理氣運脾，炒六神曲消食下氣，暖胃健脾。白芍柔肝斂陰，既防柴胡耗傷肝氣，又防半夏耗傷陰津，炙甘草甘緩和中，調和諸藥，白芍配甘草，酸甘相伍，補中養胃，緩急止痛。全方合四逆散、半夏厚樸湯、平胃散、芍藥甘草湯等諸方于一體，共奏疏肝健脾、和胃降逆、燥濕化痰、消痞散結之功效。白及合劑作為制霉素的載體，使藥粉黏附于食管黏膜，直接作用于病變部位，并延長藥物在食管黏膜存留的時間，從而起到良好的抗真菌作用。

本次研究結果顯示：治療2周后，觀察組在改善胃脘/脅肋痛、胸骨后灼痛、食少納呆、腹脹、大便異常、舌質、舌苔、急躁易怒/抑郁、善太息等方面以及胃鏡療效及綜合療效方面明顯優于對照組，不良反應較對照組輕微。對于兩組有效但未治愈病例，繼續服藥至4周后全部治愈，兩組治療4周時胃鏡結果比較，差異尚無統計學意義。說明白及合劑聯合制霉素片治療肝郁脾虛型念珠菌性食管炎起效更迅速。同時，對于服用氟康唑膠囊無效病例，改用白及合劑聯合制霉素片后仍然有良好療效，提示白及合劑聯合制霉素片既能有效抗真菌，又能改善臨床癥狀及生活質量，綜合療效優于氟康唑膠囊，提高療效的同時盡可能減輕藥物的不良反應，在傳統西藥抗真菌方法外提供了另一種高效、經濟、不良反應少的治療途徑。