電針治療化療所致周圍神經(jīng)病變的Meta分析

鄺碧瑤，李 敏，曾 歡，莫靄兒

（廣州中醫(yī)藥大學，廣州 510000）

化療引起的周圍神經(jīng)病變（CIPN）是惡性腫瘤化療患者出現(xiàn)的僅次于血液毒性的第二常見不良反應(yīng)，約10%～20%的化療患者可出現(xiàn)CIPN[1]。國內(nèi)外許多文獻報道了應(yīng)用抗氧化藥、神經(jīng)營養(yǎng)因子、抗癲癇藥等可有效預(yù)防和治療CIPN，但根據(jù)2014年美國臨床腫瘤學會（ASCO）發(fā)布的CIPN防治指南[2]，專家組總結(jié)了大量的文獻，發(fā)現(xiàn)目前尚無一種藥物被證明對CIPN有確切療效。電針療法對疼痛及感覺異常的治療已得到海量文獻的支持，但目前尚欠缺電針治療CIPN的循證醫(yī)學證據(jù)。因此，本研究擬對國內(nèi)外開展的電針治療CIPN的隨機對照研究進行綜合與分析，以期為CIPN的臨床治療提供一份詳實而又客觀的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文章納入標準和排除標準

1.1.1 納入標準 納入的文獻應(yīng)符合如下要求：1）研究類型：以電針或電針聯(lián)合藥物、艾灸等療法治療CIPN的臨床隨機對照試驗（RCT）或隊列研究（CCT），無設(shè)限于盲法、隨機方法、分配隱藏方面。2）研究對象：符合CIPN診斷標準。3）結(jié)局指標：主要結(jié)局指標：周圍神經(jīng)毒性分級（Levi專用周圍神經(jīng)毒性分級評分或NCI周圍神經(jīng)毒性分級）；次要結(jié)局指標：功能狀態(tài)（KPS）評分標準、視覺模擬評分（VAS疼痛評分）、神經(jīng)傳導速度（NCV）。

1.1.2 排除標準 將以下文獻排除：1）重復檢出的文獻。2）文獻綜述、動物實驗、個人經(jīng)驗總結(jié)、會議記錄。3）研究非CIPN的文獻。4）試驗組的干預(yù)措施以其他療法或藥物為主的文獻。5）文獻中使用的療效評價指標不符合本研究納入標準的文獻。

1.2 檢索策略 計算機檢索建庫至2018年12月中國知網(wǎng)、維普、萬方、PubMed、EMbase和Cochrane圖書館數(shù)據(jù)庫，查找電針治療CIPN的隨機對照研究。中文檢索詞為“電針”或“針灸”或“針刺”和“化療所致周圍神經(jīng)病變”或“化療所致周圍神經(jīng)毒性”；英文檢索詞“electroacupuncture”or“acupuncture”and“chemotherapy-induced peripheral neuropathy”。

1.3 文獻篩選、資料提取 運用Endnote X7管理檢索所得文獻，剔除重復文獻后，由2位研究者以閱覽標題、摘要的形式，剔除動物實驗、機制研究、綜述等明顯不符合的文獻；隨后瀏覽剩余全文，進一步過濾干預(yù)措施不符等文獻；最后仔細研讀剩余文獻，將無隨機分組、結(jié)局指標不符、數(shù)據(jù)相似等文獻進一步篩除。對部分是否符合納入標準的文獻存疑時，由2位研究者按循證醫(yī)學里關(guān)于文獻納入的標準討論決定，若仍不能形成統(tǒng)一意見，則通過第三方專家評定。

1.4 質(zhì)量評價 文獻質(zhì)量的評估主要包括以下6大方面：隨機分配方法的正確性、分配方案是否隱藏、盲法的設(shè)計、試驗數(shù)據(jù)的完整性（干預(yù)前基線水平是否一致、病例脫落情況、有無隨訪）、是否選擇性報告結(jié)果、其他偏倚來源，通過“Cochrane”偏倚風險評估工具[3]完成，并以偏倚風險圖表示。

1.5 統(tǒng)計學方法

1.5.1 數(shù)據(jù)及相關(guān)信息的提取 2位研究者提取納入文獻的具體數(shù)據(jù)及相關(guān)信息并制成表格，主要項目包括文獻作者及發(fā)表年份、文獻類型和方法學特點、樣本量、治療方法（包括療程、劑量）、評價指標等，結(jié)局指標數(shù)據(jù)使用Excel表格記錄。

1.5.2 數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析方法 本研究Meta分析及試驗序貫分析（TSA）[4]將分別應(yīng)用RevMan 5.2統(tǒng)計軟件（由國際Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供）、TSA v0.9軟件以完成。首先對研究進行異質(zhì)性檢驗，對同質(zhì)性較好（P≥0.10，I2＜50%）者應(yīng)用固定效應(yīng)模型（FEM）進行分析；存在異質(zhì)性（P＜0.10，I2＞50%）者，先進行敏感性分析以尋找異質(zhì)性的來源，并選用隨機效應(yīng)模型（REM）。必要時對發(fā)表偏倚行Begg’s定量檢測，P＜0.05提示存在顯著發(fā)表偏移。二分類變量和連續(xù)型變量分別使用比值比（OR）及標準化均數(shù)差（SMD）分析，并給出95%CI。隨后對周圍毒性分級標準（Levi評分）進行TSA。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 從上述各大數(shù)據(jù)庫初檢相關(guān)文獻共87篇，經(jīng)逐層篩選，最后納入符合標準的文獻 11 篇[1，5-14]，其中 9 篇中文文獻、2 篇英文文獻，共462例患者，其中，試驗組、對照組納入病例數(shù)各231例。具體檢索及篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Fig.1 Literature screening flow chart

2.2 納入研究實驗的基本特征 納入的文獻為近年發(fā)表的11個相關(guān)研究，時間從2012—2018年，其中7個為RCT研究，其余為CCT，所有納入研究基線水平一致，5個研究采用了Levi專用周圍神經(jīng)毒性分級評分；3個研究應(yīng)用NCI周圍神經(jīng)毒性分級評定、KPS評分標準；2個研究對比了兩組的VAS疼痛評分、NCV。見表1。

2.3 文獻的質(zhì)量評價 對納入的11篇文獻進行質(zhì)量評價，其中：1）有 7 個[1，7-8，10-11，13-14]研究使用了恰當?shù)碾S機方法，其余4個研究僅提及隨機。2）1個研究[1]提及相關(guān)隨機隱藏方案。3）2 個研究[1，10]使用單盲。4）3 個研究[1，10，12]報告了脫落及退出病例。5）各有2 個研究記錄了不良反應(yīng)[5，12]及有無隨訪[1，7]，其余均未提及。見表1、圖2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 對周圍神經(jīng)毒性分級的影響 共有8篇文獻觀察了電針對CIPN患者周圍神經(jīng)毒性分級的影響，其中 5 篇[5-6，8，10，14]采用 Levi分級，3 篇[1，7，9]采用NCI分級：1）Levi專用周圍神經(jīng)毒性分級評分：各研究間存在差異性（I2=72%，P=0.006＜0.10），采用隨機效應(yīng)模型，SMD=-0.69，95%CI（-1.03，-0.35），差異具有統(tǒng)計學意義（Z=3.95，P＜0.000 1）。由于研究存在差異性，對各研究進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)當剔除Zhang[10][SMD=-1.46，95%CI（-2.10，-0.82）]研究時，異質(zhì)性顯著下降（I2=51%，P=0.11），可能該研究存在樣本量不足、報告偏倚導致。經(jīng)Begg’s檢驗，P=0.142，說明發(fā)表偏倚無統(tǒng)計學意義。見圖3。2）NCI周圍神經(jīng)毒性分級：3篇文章采用NCI分級，研究間異質(zhì)性較小（I2=0%，P=0.55），采用固定效應(yīng)模型，SMD=-0.67，95%CI（-0.94，-0.41），差異具有統(tǒng)計學意義（Z=4.99，P＜0.000 01）。見圖 4。以上分析顯示無論使用Levi分級或NCI分級，電針療法治療后患者周圍神經(jīng)毒性分級均有所改善，提示電針治療能控制周圍神經(jīng)毒性的發(fā)生進展并降低其嚴重程度。

2.4.2 對生活質(zhì)量的影響 11個研究中，共3個研究[9，11，14]對電針治療后試驗組與對照組 KPS 評分進行了比較，納入110例患者，研究間同質(zhì)性較好（I2=0%，P=0.69），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果示SMD=12.20，95%CI（8.44，15.96），差異具有統(tǒng)計學意義（Z=6.36，P＜0.000 1），見圖 5。提示電針治療對改善CIPN患者的生活質(zhì)量和功能狀態(tài)有確切療效。

表1 納入文獻的基本情況Tab.1 Basic information of the included literature

圖2 文獻風險評估圖Fig.2 Risk bias evaluation of literature

圖3 試驗組與對照組CIPN患者治療后Levi專用周圍神經(jīng)毒性分級評分的比較Fig.3 Comparison of Levi’s score between electroacupuncture group and control group

圖4 試驗組與對照組治療CIPN患者NCI周圍神經(jīng)毒性分級的比較Fig.4 Comparison of NCI’s score of CIPN patients between electroacupuncture group and control group

2.4.3 對疼痛的影響 最終納入2個采用VAS疼痛評分法的RCT[11，13]，共38名患者。研究間異質(zhì)性較小（I2=0%，P=0.66），采用固定效應(yīng)模型后Meta分析結(jié)果提示電針降低CIPN患者VAS評分與對照組相比有統(tǒng)計學差異（Z=3.71，P=0.000 2）。提示電針療法有助于緩解CIPN患者疼痛癥狀。

2.4.4 對感覺神經(jīng)傳導速度（SNCV）的影響 2篇文獻[6，12]報道了電針在提高SNCV方面的影響，異質(zhì)性分析示上肢SNCV異質(zhì)性較大（I2=85%，P=0.009），SMD=1.26，95%CI（-2.72，5.23），差別無統(tǒng)計學意義（Z=0.62，P=0.54），表明與對照組相比，電針對上肢感覺神經(jīng)功能的恢復未見明顯優(yōu)勢；下肢SNCV的差異進行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果I2=0%，P=0.47，同質(zhì)性較好，試驗組與對照組的差別具有統(tǒng)計學意義（Z=8.57，P＜0.000 01），提示電針對下肢感覺神經(jīng)功能的恢復優(yōu)于對照組；合并比較可得電針對四肢SNCV的改善，研究間異質(zhì)性較大（I2=69%，P=0.02），SMD=2.30，95%CI（1.33，3.26），差別具有統(tǒng)計學差異，可知電針治療能促進CIPN患者四肢感覺神經(jīng)功能的恢復。見圖6。

圖5 試驗組與對照組治療CIPN患者KPS評分的比較Fig.5 Comparison of KPS’s score of CIPN patients between electroacupuncture group and control group

圖6 試驗組與對照組治療CIPN患者感覺神經(jīng)傳導速度的比較Fig.6 Comparison of SNCV of CIPN patients between electroacupuncture group and control group

2.4.5 對運動神經(jīng)傳導速度（MNCV）的影響 對納入的2篇文章[6，12]進行異質(zhì)性分析，上肢MNCV的異質(zhì)性較小（I2=0%，P=0.86），SMD=1.66，95%CI（1.14，2.19），差別具有統(tǒng)計學意義（Z=6.21，P＜0.000 01），提示電針對上肢MNCV的改善優(yōu)于對照組；下肢MNCV的異質(zhì)性較大，I2=66%，P=0.09，試驗組與對照組的差別無統(tǒng)計學意義（Z=1.26，P=0.21），可認為電針對下肢MNCV的改善與對照組相比，未顯示出明顯優(yōu)勢；合并比較后，研究間異質(zhì)性較大（I2=63%，P=0.04），SMD=1.37，95%CI（0.62，2.12），差別具有統(tǒng)計學意義（Z=3.57，P=0.000 4），說明電針治療能有效改善CIPN患者四肢運動神經(jīng)功能。見圖7。

2.4.6 試驗序貫分析 設(shè)定Ⅰ類錯誤概率為α=0.05，Ⅱ類錯誤概率為β=0.2，以樣本量為期望信息量（RIS），對5項研究的Levi評分進行TSA，結(jié)果顯示累計Z值同時穿過了傳統(tǒng)界值及TSA界值，其累計信息量達到期望信息量，得到確切肯定的結(jié)果，進一步證實試驗組在降低Levi周圍神經(jīng)毒性分級評分、控制神經(jīng)毒性的進展方面優(yōu)于對照組。見圖8。

圖7 試驗組與對照組治療CIPN患者運動神經(jīng)傳導速度的比較Fig.7 Comparison of MNCV of CIPN patients between electroacupuncture group and control group

圖8 試驗組與對照組Levi專用周圍神經(jīng)毒性分級評分的TSA結(jié)果Fig.8 The TSA analysis of Levi’s score between electroacupuncture group and control group

3 討論

化療是治療各種惡性腫瘤最常用的治療方法，一些特殊部位和中晚期惡性腫瘤只能依賴于化療，從而減低患者腫瘤負荷，延長生存期。然而化療亦能產(chǎn)生許多不良反應(yīng)，其中最常見為血液毒性及周圍神經(jīng)毒性。化療所致的周圍神經(jīng)毒性通常為劑量限制性毒性，表現(xiàn)為四肢末端的感覺異常，如“套襪樣”的麻木、刺痛、電擊或燒灼感等，也可出現(xiàn)運動功能障礙、肢體運動功能異常等[15]，嚴重的CIPN可致化療劑量的減少或者更換化療方案，影響腫瘤的控制及預(yù)后。目前CIPN的發(fā)生機制尚未研究透徹，膠質(zhì)細胞活化、離子通道結(jié)構(gòu)與功能的異常、氧化應(yīng)激、脫髓鞘病變、線粒體功能受損等多方面因素可能均參與到其發(fā)生機制當中[16]。據(jù)相關(guān)研究，目前還沒有藥物或方式來有效預(yù)防CIPN的發(fā)生，CIPN指南推薦度洛西汀作為疼痛CIPN的唯一有效治療[17]。

本研究共納入11篇文獻，Meta分析結(jié)果提示，電針在降低CIPN患者周圍神經(jīng)毒性分級、VAS疼痛評分，提高KPS評分、四肢神經(jīng)傳導速度方面，均優(yōu)于對照組。表明電針對化療引起的神經(jīng)毒性具有防治作用，使患者的神經(jīng)毒性控制在一定程度；客觀指標上，電針能提高CIPN患者四肢感覺、運動神經(jīng)傳導速度，對神經(jīng)起到一定保護作用；結(jié)合目前最新研究結(jié)果，可能是電針在參與神經(jīng)遞質(zhì)如乙酰膽堿的代謝、影響神經(jīng)傳導、改變細胞內(nèi)外離子濃度等方面發(fā)揮作用，從而達到防治神經(jīng)毒性的目的[18]。此外，還能改善患者疼痛癥狀，相關(guān)研究亦表明，電針療法通過抑制促炎細胞因子的分泌，包括白介素（IL）-1β、IL-6、IL-17、腫瘤壞死因子（TNF）-α[17]從而調(diào)節(jié)疼痛。總體而言，電針通過減輕患者疼痛程度，提高四肢神經(jīng)傳導速度，改善肢體功能狀態(tài)，達到提高患者生活質(zhì)量的效果。

本研究亦存在一定局限性，具體有以下幾個方面：1）納入高質(zhì)量文獻過少，對其結(jié)果的客觀性有一定影響，大多數(shù)文章沒有描述盲法及分配隱藏的使用，存在實施偏倚和測量偏倚的可能。2）在客觀指標——神經(jīng)傳導速度上，僅納入2篇文章，樣本數(shù)量較少，影響了文章的公信力。3）本研究的干預(yù)措施既納入了電針又納入了電針聯(lián)合西藥，未再進行亞組分析，可能影響治療的效果，使得研究存在偏倚。

綜上所述，根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，電針治療可能有利于緩解CIPN患者疼痛癥狀，控制化療患者神經(jīng)毒性的進展及嚴重程度，促進神經(jīng)功能的恢復，改善CIPN患者生活質(zhì)量，但上述結(jié)論尚需開展更多高質(zhì)量臨床研究加以證實。