奧利司他綜合干預對超重或肥胖型PCOS患者雄激素及糖脂代謝的影響

閔 敏 阮祥燕，2* 趙 越 王虎生 程姣姣 羅穗豫 許仲婷 李 萌 張露平 王月姣 Alfred O. Mueck，2

(1.首都醫科大學附屬北京婦產醫院內分泌科，北京100026；2. 德國圖賓根大學婦產醫院婦女健康部與婦女健康研究中心，圖賓根 D-72076，德國)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是一種常見的生殖內分泌疾病，以高雄激素血癥、慢性無排卵、卵巢多囊樣改變為特征，臨床表現為多毛、痤瘡、不孕、肥胖，可影響5%～20%的育齡婦女[1]，是無排卵不孕的最常見病因[2]。其遠期危害主要有妊娠期合并癥、2型糖尿病、心血管疾病及子宮內膜癌的風險增加。有報道[3]指出，PCOS可并發睡眠呼吸暫停、抑郁、非酒精性脂肪肝，是脂肪變性的獨立危險因素。

超過50%的PCOS患者出現體質量指數(body mass index，BMI)為24.0～27.9 kg/m2的超重或BMI≥28kg/m2的肥胖[4]。肥胖尤其是腹型肥胖，是引起胰島素抵抗和高雄激素血癥的原因之一。肥胖增加胰島素抵抗和代償性高胰島素血癥[5]，從而增加脂肪生成并減少脂肪分解；肥胖使卵泡膜細胞對黃體生成素(luteinizing hormone，LH)的刺激敏感、卵巢雄激素分泌增多，加重高雄激素血癥[6]，由于雄激素對內臟脂肪細胞形態學和代謝活性的特殊作用，這種內分泌環境反過來作用于脂肪組織的擴增，加重腹型肥胖。循環往復，加重PCOS患者病情。

肥胖和高雄激素血癥對PCOS患者的卵泡發育和子宮內膜容受性均有不良影響[7]，減體質量可改善糖脂代謝，降低雄激素濃度，增加受孕率。減體質量的方法很多，如生活方式干預、藥物及手術治療等，生活方式干預是一線療法[8]，但單用效果不佳；外科手術創傷大、費用高；一般多首選藥物治療，故選擇合適的藥物意義重大。奧利司他(orlistat)作為目前僅有的獲批為減肥適應證藥物，是可逆的胃腸道脂肪酶抑制劑，通過抑制飲食中三酰甘油的消化，減少脂肪的吸收，從而起到控制體質量，改善脂質和糖代謝的作用[9]。本研究擬將奧利司他與屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)(優思悅，Yaz)聯合用于超重或肥胖型PCOS患者的治療，觀察對肥胖PCOS患者雄激素、糖脂代謝、肝腎功能的影響，旨在為臨床合理用藥選擇提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2018年5月至9月于首都醫科大學附屬北京婦產醫院內分泌科就診的75例超重或肥胖型PCOS患者為研究對象，本研究經醫院倫理委員會批準，倫理批準文號：2018-KY-011-01。所有患者均充分知情并簽署知情同意書自愿參加本研究。

1.2 診斷及納入標準

1.2.1 PCOS診斷標準

依據2018年最新版中華醫學會《PCOS中國診療指南》[10]，參考2003年歐洲生殖和胚胎醫學會與美國生殖醫學會鹿特丹專家會議推薦的標準[11]。

1.2.2 超重和肥胖的評判標準

根據我國《中國成人超重和肥胖癥預防與控制指南》[12]的定義，BMI=體質量(kg)/身高2(m2)，24 kg/m2≤BMI<28 kg/m2為超重，BMI≥28 kg/m2為肥胖。

1.2.3 納入及排除標準

納入標準：(1)16～40歲育齡期中國女性；(2)BMI ≥24 kg/m2，腰圍(waist circumference，WC)≥80cm的超重或肥胖患者；(3)診斷為PCOS的患者。

排除標準：(1)入選前3個月使用過激素類藥物或進行過促排卵治療；(2)患有生殖性傳播疾??；(3)患有嚴重的遺傳、軀體疾病或精神心理疾病；(4)一方接觸致畸量的射線、毒物、藥品并處于作用期；(5)子宮內膜異位癥、子宮腺肌癥；(6)對所有受試藥物任何一種成分過敏；(7)藥物禁忌證：①消化性潰瘍或吸收不良綜合征者；②有反復發作的膽結石、腎結石病史者；③曾被診斷為術后腸粘連者；④有血栓形成的病史(如：深靜脈血栓形成、肺栓塞、心肌梗死、腦血管意外等)；(8)肝功能指標超過正常值2倍以上；(9)惡性腫瘤患者；(10)有胰腺炎病史者；(11)近3個月內接受其他研究藥物者。

1.3 研究方法

首先進行編號,為1～75號，并事先規定序號1～50者分到組1，51～75者分到組2，研究者安排就診患者隨機抽取事先標注的號碼。組1含50例患者，奧利司他加優思悅綜合干預；組2含25例患者，單用優思悅。兩組患者均在藥物撤退性出血后或月經來潮第5天開始服用優思悅(拜耳醫藥保健有限公司，28粒/盒，含24粒活性藥片──每粒含炔雌醇20 μg 和屈螺酮3 mg，及4粒安慰劑)，1 粒/d，連續服用28 d，不停藥繼續口服下一盒。奧利司他膠囊(杭州中美華東制藥有限公司，0.12g×21粒/盒)，3次/d，1粒/次，餐中或餐后半小時內口服。所有患者每個月門診定期復查，均于治療3個月后于月經周期第2～5天門診復診。

1.4 觀察及測量指標

1.4.1 一般指標

年齡、身高、體質量、腰圍、臀圍(hip circumference，HC)。

1.4.2 血清學指標

治療前于月經周期第2～5天或月經不規律者于超聲未見優勢卵泡時抽血，治療3個月后在撤退性出血的第2～5天抽血。患者空腹≥12 h，早晨8∶00～10∶00肘靜脈采血，測量以下指標：卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)、LH、雌二醇(estradiol，E2)、孕酮(progesterone，P)、催乳素(prolactin，PRL)、總睪酮(total testosterone，TT)、游離睪酮(free testosterone，FT)、性激素結合球蛋白(sex hormone-binding globulin，SHBG)、三酰甘油(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)、空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、空腹胰島素(fasting insulin，FINS)、丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)、門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase， AST)、γ-谷氨酰轉移酶(gamma-glutamyltransferase，GGT)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)和肌酐(creatinine，Cr)。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 治療前、后人體測量學指標比較

雖然治療前兩組各項指標的差異無統計學意義，但仍有一定差距。因此，以各組治療前、后的差值大小來衡量治療的效果。結果顯示，治療3個月后，兩組患者的體質量、腰圍、臀圍、BMI均明顯下降，但治療前、后差值比較，組1降幅均明顯大于組2(P<0.05)。詳見表1。

2.2 治療前、后性激素變化比較

同樣以各組治療前、后的差值大小來衡量治療的效果。結果顯示，治療3個月后，組1的P大幅度降低，組2較穩定，其他指標如LH、E2、FT、SHBG兩組均有明顯變化，但改變的程度組間差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表2。

2.3 治療前、后糖脂代謝指標比較

觀察治療前、后的差值可知，兩組治療3個月后糖脂代謝指標均有所變化，且變化規律一致，變化幅度組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表3。

2.4 治療前、后對肝腎功能影響的比較

觀察治療前、后的差值可知，兩組治療3個月后肝腎功能指標均有所變化，且變化規律一致，變化幅度組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表4。

表1 治療前、后人體測量學指標比較Tab.1 Comparisons of anthropometry parameters before and after treatment between two groups

表2 治療前、后性激素濃度比較Tab.2 Comparisons of sex hormone level before and after treatment between two groups

FSH: follicle stimulating hormone;LH: luteinizing hormone;E2: estradiol;P: progesterone;TT: total testosterone;FT: free testosterone;PRL: prolactin;SHBG: sex hormone-binding globulin；Group1: orlistat + Yaz;Group2: Yaz.

表3 治療前、后糖脂代謝指標比較Tab.3 Comparison of glucose,lipid metabolic items before and after treatment between two groups

TG: triglyceride;TC: total cholesterol;HDL-C: high density lipoprotein-cholesterol;LDL-C: low density lipoprotein-cholesterol;FPG: fasting plasma glucose;FINS: fasting insulin；Group1: orlistat + Yaz;Group2: Yaz.

3 討論

肥胖是PCOS的主要危險因素，兩者之間存在多種潛在機制[13]。減重可有效改善患者的臨床表現、降低雄激素濃度、恢復排卵，減少遠期合并癥的發生[14-15]。

臨床上常使用復方口服避孕藥降低PCOS患者雄激素濃度，如屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)(優思悅)，屈螺酮有較強的孕激素活性，且有抗鹽皮質激素和抗雄激素的作用；炔雌醇可使肝臟合成性激素結合球蛋白增多，降低血中游離睪酮的活性。然而它不能減少腹部脂肪的堆積，不能改善胰島素抵抗，并可能導致遠期的代謝紊亂如糖耐量異常、血脂異常及心血管疾病[16]。

奧利司他是一種非全身作用的、具有良好耐受性和有效性的減肥藥物[17]，妊娠分級為B級，具有良好的安全性[18]，可長期應用。因其很少被機體吸收入血，故沒有明顯的全身不良反應。其有明確的減輕體質量及改善腹型肥胖的效果，同時具有降血糖、血脂、血壓、膽固醇及改善胰島素抵抗的作用[19]。奧利司他聯合飲食控制較單純飲食控制而言，能夠明顯降低肥胖PCOS患者的體質量及高雄激素血癥[20]，但其聯合優思悅綜合干預對肥胖PCOS患者的影響目前研究不多。

表4 治療前、后對肝腎功能影響的比較Tab.4 Comparisons of effect on liver and kidney function before and after treatment between two groups

ALT: alanine aminotransferase;AST: aspartate aminotransferase;GGT: gamma-glutamyltransferase;BUN: blood urea nitrogen；Cr: creatinine；Group1: orlistat + Yaz;Group2: Yaz.

本研究中，雖然治療前兩組各項指標的差異無統計學意義，但仍有一定差距。因此，以各組治療前后的差值大小來衡量治療的效果。結果顯示，治療3個月后，兩組的體質量、腰圍、臀圍、BMI均明顯下降，但治療前后差值比較，組1降幅均明顯大于組2(P<0.05)。體質量增加常被認為是激素類避孕藥的不良反應，實際上現有的研究證據不足以確定該類藥物對體質量的影響[21]，本研究也印證了這一點，且提示聯合應用奧利司他減重效果更佳[22]。

就激素濃度而言，同樣以各組治療前、后的差值大小來衡量治療的效果。治療3個月后，組1的P大幅度降低，組2較穩定；其他指標如FT兩組均明顯下降，SHBG兩組均明顯升高，但改變的程度組間差異無統計學意義(P>0.05)。SHBG在肝臟中合成，雄激素濃度升高下調SHBG的合成[23]，治療后兩組SHBG均明顯升高，故雄激素濃度下降。奧利司他是一種全身吸收很少的減肥藥物，對卵巢無直接影響，對性激素的影響與體質量降低有關[24]。以往的研究[15，25]也表明奧利司他可明顯降低PCOS患者雄激素濃度。

觀察治療前、后的差值可知，兩組治療3個月后，糖脂代謝指標均有所變化，且變化規律一致，變化幅度組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。其中治療后兩組HDL-C升高及LDL-C下降明顯，說明兩種治療方案均對血脂代謝有益。奧利司他具有降低總膽固醇的療效，可有效改善異常脂代謝水平，與以往研究[26]結果一致。

筆者進行安全性分析時發現，兩組患者治療3個月后肝、腎功能指標均有所變化，且變化規律一致，變化幅度組間比較差異無統計學意義(P>0.05)，兩組治療方案均對肝、腎功能無影響。

目前研究[27]已顯示，復方口服避孕藥可增加靜脈血栓形成的風險，這取決于雌激素劑量和孕激素類型，本研究所用優思悅為目前國內雌激素含量最低的復方口服避孕藥，未發生靜脈血栓等嚴重不良事件。本研究表明，奧利司他聯合優思悅治療超重或肥胖型PCOS患者，在降低體質量和BMI、減少腰圍及臀圍方面優于單用優思悅，為臨床合理用藥選擇提供了依據。