長、短效粒細胞刺激因子預防和治療肺部惡性腫瘤化療所致骨髓抑制的成本-效果分析Δ

張永娜，賀寶霞，張振鑫，陳金花，張文周（鄭州大學附屬腫瘤醫院藥學部，鄭州 450008）

肺癌是最常見的惡性腫瘤，目前以高發病率、高病死率居我國惡性腫瘤病死率的首位[1]，嚴重威脅著人民健康。對于肺癌的治療，除少部分早期患者能夠手術根治外，大部分患者還是以放、化療為主，但化療藥物在殺傷腫瘤細胞的同時，亦會引起諸如消化道反應、骨髓抑制、神經毒性、肝損傷等一系列的毒副作用[2-3]。常見的劑量限制性不良反應是骨髓抑制，主要表現為患者中性粒細胞減少，甚至可能引發嚴重的并發癥，如發熱性中性粒細胞減少癥（Febrile neutropenia，FN）等[4]，從而導致化療藥物作用降低或治療延遲，降低臨床療效，也可能出現嚴重感染，甚至死亡。目前臨床上廣泛用于預防和治療化療后中性粒細胞減少的藥物是重組人粒細胞刺激因子（Recombinant human granulocyte stimulating factor，rhG-CSF）與聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子（Polyethylene glycol recombinant human granulocyte stimulating factor，PEG-rhG-CSF）[5]，前者為短效粒細胞刺激因子，價格便宜，但半衰期短，每個化療周期需連續多日給藥；后者為長效粒細胞刺激因子，半衰期長，每個化療周期只需給藥1次，缺點是價格昂貴。在當前醫保控費日益嚴苛的情況下，患者中性粒細胞減少時如何選擇更合適的治療方案，以保證在用藥安全、有效的同時，緩解醫保壓力、減輕患者經濟負擔也是臨床藥師值得研究的重要問題。目前尚未見長、短效粒細胞刺激因子用于肺部惡性腫瘤化療所致骨髓抑制臨床療效與藥物經濟學的相關文獻報道，故本研究基于鄭州大學附屬腫瘤醫院（簡稱我院）常規治療方案和目前執行的價格水平評估了rhG-CSF和PEG-rhG-CSF兩種治療方案的療效及成本-效果，探討肺部惡性腫瘤化療患者較為合理的升高中性粒細胞的給藥方案，為臨床合理用藥和優化治療方案提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料來源、入選標準與排除標準

采用回顧性分析的方法，選取我院2017年1月－2018年6月間應用粒細胞刺激因子預防和治療肺部惡性腫瘤化療所致骨髓抑制的患者為研究對象。入選標準：（1）經病理組織學或細胞學診斷為肺部惡性腫瘤；（2）化療后發生Ⅱ 度及以上骨髓抑制[中性粒細胞絕對計數（Absolute neutrophil count，ANC）＜1.5×109L－1]，或化療期間出現過Ⅲ 度及以上骨髓抑制（ANC＜1.0×109L－1）；（3）年齡在18～75歲之間；（4）卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分≥60分。排除標準：（1）有骨髓轉移者；（2）嚴重心、肝、腎功能不全者；（3）孕婦或哺乳期婦女；（4）意識缺陷者；（5）rhG-CSF用藥時未連續用藥者；（6）正在參與我院臨床試驗的患者；（7）關鍵性信息記錄不完整者。

1.2 患者分組

根據治療方案的不同，將使用rhG-CSF皮下注射方案的患者分為A組，共60例，其中男性42例、女性18例，平均年齡（60.8±10.6）歲；使用PEG-rhG-CSF皮下注射方案的患者分為B組，共72例，其中男性56例、女性16例，平均年齡（57.2±8.3）歲。兩組患者在性別、年齡、基本情況等方面的差異均無統計學意義（P＞0.05），病例情況基線一致。

1.3 治療方案

A組患者均使用rhG-CSF注射液，商品名：吉粒芬，單價：67.93元（參考2017年9月份藥品零加成政策實施后河南省衛生和計劃生育委員會招標采購的價格體系核算，下同），杭州九源基因工程有限公司生產，規格：150 μg，臨床常規使用方法：化療后24～48 h皮下注射，150 μg，qd，療程3～5 d（平均4.3 d）。B組患者均使用PEG-rhG-CSF注射液，商品名：新瑞白，單價：1 708元，山東齊魯制藥有限公司生產，規格：3 mg，臨床常規使用方法：化療后24～48 h皮下注射1次，體質量≥45 kg者給予6 mg/次，體質量＜45 kg者給予3 mg/次。

1.4 臨床療效評定標準

收集患者治療后（以下一化療周期開始前計）的臨床療效和化療周期（從本次化療開始到下一化療周期開始的時間）骨髓抑制的發生情況、不良反應發生情況及是否對癥處理，以及對癥處理所使用的藥物。臨床療效評估標準：治療后ANC≥4×109L－1為顯效，ANC≥2×109L－1為有效，ANC＜2×109L－1為療效不佳，顯效和有效合計為總有效。

1.5 藥物經濟學評定方法

1.5.1 成本 直接成本：rhG-CSF或PEG-rhG-CSF的直接藥品費用，藥品費用（元）＝藥品單價（元）×治療療程用藥總數量；間接成本：注射費+中性粒細胞嚴重減時和不良反應發生時的對癥處理費（解熱、鎮痛、抗生素治療等不良反應處理產生的相關費用），由于rhG-CSF需多次注射，與PEG-rhG-CSF的一次注射有明顯差異，因此將注射費計算在間接成本內；總成本＝直接成本+間接成本。由于患者一個化療周期內的材料費、床位費等組間差異較小，故不納入成本計算。

1.5.2 成本-效果比和增量成本-效果比 根據研究所獲得的成本、效果指標結果，計算兩組治療方案的成本-效果比（Cost-effectiveness ratio，CER），即每獲得1個單位效果需花費的成本；以CER較低的治療方案為參照，計算其他方案增量成本-效果比（Incremental cost-effectiveness ratio，ICER），即每增加1個單位效果需額外花費的成本[6]。

1.5.3 敏感性分析 藥物經濟學評價常會受到各個成本項目變化的影響，影響藥物經濟學分析的主要原因之一是藥品價格波動，因此本研究采用單因素分析的方法[7-8]，故以藥品價格下降20%，其他費用不變為假設，進行敏感性分析。

1.6 數據處理

采用Excel 2016軟件對數據進行記錄整理，SPSS 13.0軟件進行統計分析。計量資料采用±s表示，使用獨立樣本t檢驗進行比較。計數資料使用卡方檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

A組患者中顯效、有效、療效不佳的占比分別為41.7%、30.0%、28.3%；B組患者中顯效、有效、療效不佳的占比分別為31.9%、43.1%、25.0%，兩組患者的總有效率分別為71.7%與75.0%，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者的臨床療效比較結果見表1。

表1 兩組患者的臨床療效比較Tab 1 Comparison of clinical efficacies between two groups

2.2 骨髓抑制和FN發生情況

A、B兩組患者化療周期內均出現了不同情況的骨髓抑制，但兩組間Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制的發生率差異均無統計學意義（P＞0.05）。化療周期內，A、B兩組患者中分別有1例（占比為1.7%）和2例（占比為2.8%）患者出現FN，均使用抗生素進行對癥治療，均未影響下一周期化療的進行。兩組患者化療周期內骨髓抑制和FN的發生情況比較結果見表2。

表2 兩組患者化療周期內骨髓抑制和FN的發生情況比較Tab 2 Comparison of bone marrow suppression and FN between two groups during chemotherapy

2.3 不良反應發生情況

A、B兩組患者發生的不良反應主要以肌肉骨骼疼痛為主，其中A組有9例（占比為15.0%），B組有11例（占比為15.3%），兩組差異無統計學意義（P＞0.05）；其次為乏力、惡心嘔吐、發熱。化療間歇期，A、B組患者中出現不良反應的總例數分別為19例（占比為31.7%）和21例（占比為29.2%），差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者的不良反應發生情況比較見表3。

表3 兩組患者的不良反應發生情況比較[n（占比，%%）]Tab 3 Comparison of the occurrence of ADR between 2 groups[case（ratio，%%）]

2.4 最小成本分析

由于A、B兩組患者的臨床療效和不良反應情況差異均無統計學意義（P＞0.05），因此本研究對兩組治療方案進行最小成本分析。A、B兩組治療方案的平均成本分別為（335.91±180.34）、（1 982.75±603.15）元，A組治療方案的平均成本明顯低于B組（P＜0.01），CER分別為4.69、26.44，以A組治療方案為參照的B組的ICER為494.55。兩組治療方案的成本-效果分析結果見表4。

表4 兩組治療方案的成本-效果分析結果Tab 4 Cost-effectiveness analysis result of two treatment regimens

2.5 敏感性分析

敏感性分析結果顯示，兩組治療方案的CER和ICER均不受藥品價格下調20%波動的影響，A組治療方案的CER仍低于B組。敏感性分析結果見表5。

表5 敏感性分析結果Tab 5 Results of sensitivity analysis

3 討論

骨髓抑制的發生是影響惡性腫瘤化療執行率和療效的主要原因之一，預防或有效治療骨髓抑制不良反應是提高惡性腫瘤患者化療療效及生活質量的關鍵舉措[9]。rhG-CSF是一種可選擇性作用于粒系造血祖細胞的藥物，能夠促進其增殖分化，在臨床上廣泛用于預防和治療化療所致的中性粒細胞減少，療效確切，缺點是血清半衰期短，需連續多日注射，增加了患者的痛苦，降低了患者的用藥依從性[10-11]。而PEG-rhG-CSF是將PEG與rhG-CSF結合后形成的藥物，其腎臟清除率明顯降低，生物穩定性增強，不宜酶解，半衰期長達47 h，血藥濃度更趨于穩定，每個化療周期只需給藥1次，不僅能夠避免多次注射藥物帶來的軀體疼痛，還增加了患者的耐受性[10，12]。由于惡性腫瘤患者的治療需要一個漫長的周期，因此帶來的經濟負擔巨大，PEG-rhG-CSF雖然有上述優勢，但由于其價格較為昂貴，大多數患者難以承擔，也嚴重影響了其臨床應用。本研究通過對使用rhG-CSF和PEG-rhG-CSF治療肺部惡性腫瘤化療所致骨髓抑制方案的有效性和經濟性進行比較，以期為臨床醫師選擇更安全有效的治療方案提供參考依據。

由于rhG-CSF每日注射，給藥間隔短，體內血藥濃度短時期內相對較高，而PEG-rhG-CSF血藥濃度曲線較為平緩，患者粒細胞恢復也比較平穩[13-14]，因此A組比B組治療周期內的顯效率略高，但B組的總有效率相對較高。從兩組患者的臨床療效評價結果可以看出，其總有效率基本相當，差異無統計學意義（P＞0.05），這說明rhG-CSF和PEG-rhG-CSF用于肺部惡性腫瘤化療所致骨髓抑制均能達到滿意的治療效果，該發現與程幼夫等[15]的研究結果一致。

本研究納入的病例均為當前化療后出現Ⅱ度及以上骨髓抑制，或者之前化療周期出現過Ⅲ度及以上骨髓抑制的肺部惡性腫瘤患者。本研究結果發現，兩組患者化療周期內Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制的發生率差異均無統計學意義（P＞0.05）。A、B兩組出現的FN患者，對癥處理后，病情均得到了很好控制，未延遲出院時間或影響下一化療周期進行，但由于樣本量較小，不排除出現個例的情況，因此未對這部分內容進行統計學分析。

從藥品不良反應發生情況來看，兩組患者的主要不良反應均為骨骼肌肉疼痛，其次為乏力、惡心嘔吐、發熱。但上述不良反應癥狀均比較輕微，均自行緩解，整個化療周期內均未見有脾破裂、急性呼吸窘迫綜合征等嚴重不良反應發生。A、B兩組患者不良反應發生率基本相當，與國外報道的不良反應發生率25%～38%相似[16-17]，國內也有研究表明PEG-rhG-CSF單次給藥與rhG-CSF多次給藥的不良反應情況類似[18-19]。

從藥物經濟學的成本-效果分析結果來看，A組治療方案的CER約為B組治療方案的1/5.6，B組治療方案的總有效率雖然略高于A組，但B組治療方案每增加一個效果單位需較A組多花費494.55元的費用。該數值越大，說明增加單位效果所需追加的成本越大。根據目前世界貿易組織（WTO）關于成本-效果閾值分析的推薦意見，當ICER＜人均國內生產總值（GDP）時，可認為增加的成本完全值得，具有成本效果優勢；當人均GDP＜ICER＜3倍人均GDP時，認為增加的成本可以接受，具有成本效果優勢；當ICER＞3倍人均GDP時，則認為增加的成本不值得，不具有成本效果優勢[20]。我國2017年人均GDP為59 261.76元，根據上述標準，B組治療方案增加的成本也是值得的。從藥物療效的角度來講，兩組治療方案的總有效率相似，差異無統計學意義（P＞0.05）；但從藥物經濟性的角度來考慮，A組治療成本明顯低于B組（P＜0.01），A組治療方案更具有經濟性。綜上所述，在預防和治療肺部惡性腫瘤化療所致骨髓抑制時，rhG-CSF由于其有效性與經濟性的雙重因素，適用范圍更加廣泛，而PEG-rhG-CSF雖價格昂貴但使用方便，更適用于經濟狀況良好及出現嚴重骨髓抑制且自身條件相對較差的患者，具體如何選擇還需根據患者的實際情況權衡，制訂個體化的給藥方案，用最小成本獲得最大效益。

本研究為rhG-CSF和PEG-rhG-CSF的臨床使用提供了一定的參考，但由于為回顧性分析研究，樣本量較少，兩組治療方案納入的病例雖均為肺部惡性腫瘤患者，但未統一化療方案與化療周期，可能會影響研究結果的證據力度，故下一步將選擇同一瘤種、同一腫瘤分期、同一化療周期與化療方案的患者進一步考察rhGCSF和PEG-rhG-CSF對放化療所致骨髓抑制的療效及成本-效果分析。同時，建議更應該關注rhG-CSF和PEG-rhG-CSF對患者生命質量的改善、依從性的提高等方面的數據，所以在下一步的研究中，筆者將會對這部分的內容進行隨訪與歸納總結。