長期小劑量阿托伐他汀聯合非諾貝特對頸動脈粥樣硬化的影響*

呂穎， 張軍波， 劉仲偉， 韓穩琦， 程曼麗， 趙朝

(1.西安交通大學第三附屬醫院， 陜西省人民醫院 心內科， 陜西 西安 710068； 2.西安交通大學第一附屬醫院 周圍血管科， 陜西 西安 710061； 3.西安市第一醫院 心內3科， 陜西 西安 710002)

在血脂的成分中，低密度脂蛋白(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)是公認的動脈粥樣硬化及冠心病死亡的獨立危險因子。研究證實，LDL-C每下降1 mmol/L，首次冠脈事件的就減少23%[1]，但單純降低LDL-C仍有致動脈粥樣硬化的殘留風險存在，因此，其他脂質成分如甘油三酯(triacylglycerol，TG)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)等也值得重視。頸動脈內中膜厚度(intima-media thickness，IMT)是早期反映血脂代謝紊亂和動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)的敏感指標，可以用來預測冠心病，也可以用于評價各種干預的效果[2]。本課題組前期的研究結果已經證實阿托伐他汀聯合非諾貝特治療脂代謝異常患者安全有效[3],本研究旨在進一步觀察長期小劑量阿托伐他汀聯合非諾貝特治療對于糖脂代謝異常患者血脂與頸動脈IMT以及動脈粥樣硬化斑塊的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2011年3月～2014年2月門診和住院的冠心病、冠心病等危癥以及代謝綜合征患者共82例，其中男42例、女40例，28～79歲，冠心病合并血脂異常61例、糖尿病24例、周圍動脈硬化47例、腔隙性腦梗塞9例、糖耐量異常22例、代謝綜合征53例。所有入選患者均符合入排標準并知情同意。納入標準：(1)20～80歲；(2)各種類型冠心病患者；(3)冠心病等危癥，指非冠心病患者、但其風險與已經確診冠心病的患者等同，包括有臨床表現的非心臟血管的動脈硬化及2型糖尿病等患者；(4)代謝綜合征，符合中國糖尿病學會2004年的定義作為標準[4]。排除標準：嚴重肝腎功能不全、甲狀腺機能低下等內分泌疾病、結締組織病、血液系統疾病、惡性腫瘤中晚期患者，極低體質量、重度營養不良患者。

1.2 分組

入選患者隨機分為阿托伐他汀組(對照組)及阿托伐他汀聯合非諾貝特組(聯合用藥組)，每組41例，兩組基線特征及合并癥比較，差異無統計學意義(P>0.05)。對照組患者每晚口服10 mg阿托伐他汀(輝瑞制藥有限公司)，聯合用藥組在對照組基礎上加用200 mg非諾貝特(利博尼亞公司)、每日1次、午飯后口服，兩組均用藥12個月。對照組3例失訪，聯合用藥組2例失訪，其余患者均隨訪至12月。

1.3 觀察指標及測定方法

比較兩組患者治療前后IMT值，使用彩超儀(美國產ATL—HDl5000型彩色多普勒超聲診斷儀)測量，測定頸總動脈起始部1 cm處(無斑塊部位)質量好的圖像，取左、右兩側頸總動脈IMT檢測的平均值。比較兩組患者治療前后頸動脈斑塊數量及斑塊穩定性，斑塊的診斷標準為突出于內膜表面或IMT>1.3 mm[1-2]，穩定斑塊又稱硬斑、超聲下表現為血管內部局限性增厚或斑塊呈強回聲、后方可以伴聲影；不穩定斑塊又稱軟斑或混合斑、斑塊超聲下呈略低回聲、結構疏松、軟斑內部及周邊有強回聲光斑附著。所測IMT值與TC、TG、HDL-C、LDL-C及脂蛋白a(apolipoprotein a，apo-A)進行相關性分析。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 IMT

治療后對照組頸動脈IMT無明顯改變，而聯合用藥組頸動脈IMT顯著小于治療前(P<0.05)；治療后聯合用藥組頸動脈IMT小于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后頸動脈IMTTab.1 The effect of the treatment on IMT values

(1)與對照組比較，P<0.05；(2)與治療前比較，P<0.05

2.2 斑塊數量及穩定性

兩組患者治療后頸動脈斑塊數量及不穩定斑塊數量均減少，而聯合用藥組效果更明顯(P<0.05)。見表2及圖1。

2.3 IMT值與血脂指標的相關性

將所有患者的頸動脈IMT值與血脂各個指標進行相關性分析，結果提示，頸動脈IMT與血TC呈正相關(r=0.550,P<0.05)，與血TG呈正相關(r=0.364,P<0.05)，與血LDL-C呈正相關(r=0.426,P<0.05)，與血apo-A呈正相關(r=0.314,P<0.05)，與血HDL-C呈負相關(r=-0.336,P<0.05)。見圖2。

表2 兩組患者治療前后頸動脈斑塊數量及穩定性Tab.2 The effect of the treatment on carotid plaque number and plaque stability

(1)與對照組比較，P<0.05；(2)與治療前比較，P<0.05

注：A為治療前頸動脈斑塊，可見斑塊形態不規則，表面不光滑，斑塊內多為低回聲及無回聲區域，提示斑塊不穩定； B為治療后頸動脈斑塊，可見斑塊較前減小，形態規則，表面光滑，斑塊內等回聲，提示為穩定斑塊圖1 阿托伐他汀聯合非諾貝特聯合調脂治療12月時頸動脈斑塊的改變情況Fig.1 The effects of the treatment on carotid plaques

圖2 動脈粥樣硬化患者頸動脈IMT值與血脂指標的相關性Fig.2 Correlation between carotid IMT values and serum lipids in patients with atherosclerosis

3 討論

多項大型臨床試驗證實LDL-C是冠心病的獨立預測因素，降低LDL-C可使冠心病危險顯著下降,兩者之間呈對數線性關系。NCEP ATPⅢ指南將降低LDL-C視為降脂的首要目標，且對于冠心病及其等危癥患者，只要其血漿TC>3.5 mmol/L，就應進行降膽固醇治療。除了LDL-C外，對其他血脂成分的研究提示TG也是動脈粥樣硬化及冠心病死亡的危險因子[5]。雖然對高TG血癥的流行病學及臨床意義等還有待于進一步研究，但對于高TG血癥也應積極處理的意見基本一致。低HDL-C也是導致動脈粥樣硬化的元兇，糖尿病、代謝綜合征和肥胖患者尤其如此。上世紀90 年代后期的研究結果顯示，HDL-C每升高10 mg/L，冠心病危險降低2%～3%[6]。近年來同樣有證據顯示apo-A升高呈明顯遺傳傾向，高脂血癥者apo-A增高明顯，高水平apo-A與冠脈病變嚴重程度相關[7]。和上述結果相似，在本研究中，代表動脈硬化的IMT與血清中TC、TG、LDL-C及apo-A正相關，與HDL-C負相關。

他汀類藥物作為防治動脈粥樣硬化的首選藥物，具有降低LDL-C及膽固醇、同時輕度升高HDL的作用，此外還有調脂外的有益作用，包括抗炎、改善內皮功能、減少血小板聚集、抑制高血糖對血管的損害等[8,9]。通過以上機制，他汀類藥物能顯著減少動脈粥樣硬化性心血管疾病事件。貝特類藥物(纖維酸衍生物)主要通過激活核膜上的過氧化物酶增殖體活化受體 α(peroxisome proliferator activated receptor-alpha,PPAR-α)，達到降低TG、升高HDL-C的作用，同時促進LDL-C的清除，還可以抑制血管緊張素Ⅱ介導的血管平滑肌炎性增生從而抑制動脈硬化進展[10]。一些糖尿病和代謝綜合征患者存在多個的致動硬化脂蛋白異常，表現為高TG、高LDL-C和低HDL-C，即“致動脈硬化性脂質三聯征”[11]。貝特類藥物可以通過降低TG并升高HDL-C，來延緩上述患者動脈粥樣硬化的進程[12]。

動脈粥樣常表現為多血管床病變，頸動脈粥樣硬化與冠狀動脈粥樣硬化有著顯著的相關性：IMT每增加0.1 mm，心肌梗死危險增加10%～15%[13]。研究發現調脂治療可以減少斑塊內平滑肌細胞的增生并消除斑塊內的脂質，尤其對不穩定斑塊具有顯著的作用[14]。本研究采用他汀類聯合貝特類藥物治療后，動脈粥樣硬化患者IMT明顯減小、斑塊數量減少，斑塊穩定性增強，效果優于單用他汀類藥物治療。他汀類和貝特類藥物聯合應用的卓越降脂療效可能與兩藥在作用機制上的相互協同有關[15]。貝特類藥物為PPARα的配體藥物，而他汀類藥物可以抑制Rho信號通路，從而激活PPARα，上調ApoA-I表達[16]；兩類藥物的聯合應用可以進一步提高PPARα活性，起到增強的調脂、抗炎、穩定和逆轉斑塊等作用，從而降低頸動脈IMT，促進斑塊的穩定和消退。

綜上所述，長期小劑量阿托伐他汀聯合非諾貝特調脂治療可以全面改善糖脂代謝異常人群(糖尿病人群、冠心病及其等危癥人群、代謝綜合征人群)的血脂異常，同時可以減小頸動脈IMT，有可能減緩甚至逆轉動脈粥樣硬化病變。