“調免Ⅰ號方”治療熊去氧膽酸應答不佳的原發性膽汁性膽管炎的臨床研究*

屈 瑤 肖 臻 曹 輝 朱步坤 沈天白 陳海洋 劉一博 張 瑋△

1.上海中醫藥大學2016級碩士研究生班 (上海， 200032) 2.上海中醫藥大學附屬龍華醫院

原發性膽汁性膽管炎(PBC)是一種以女性多發的慢性進展性自身免疫性肝病[1,2]，血清中抗線粒體抗體(AMA)、抗核抗體(ANA)、抗gp210、抗sp100等指標陽性為其重要的診斷依據[3,4]。表現出長期性與持續性的肝內膽汁淤積的特點，以肝內細小膽管增生、非化膿性、肉芽腫性炎癥為主要病理特征[1,5]，最終可導致終末期肝纖維化和肝硬化。目前緩解PBC進展的一線治療藥物為熊去氧膽酸(UDCA)，然而，仍然有30%～40%的患者沒有達到完整的UDCA生化反應，其不良生化反應對預后有重要影響，應答不佳的患者生存率明顯下降[6,7]。在臨床上疲勞和皮膚瘙癢是PBC患者最常見的癥狀，將近有20%～75%PBC患者的生活受到不同程度的影響，且是臨床預后的獨立危險因素[8]。本研究通過觀察UDCA治療應答不佳的氣虛血瘀型PBC患者的臨床療效，以期證實補虛化瘀法組方中藥“調免Ⅰ號方”對符合UDCA治療應答不佳(巴黎 Ⅱ標準) PBC患者的治療效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014年1月至2018年12月期間在上海中醫藥大學附屬龍華醫院肝病科門診及住院部就診及治療的UDCA應答不佳(符合巴黎Ⅱ 標準)的氣虛血瘀型PBC患者共53例。 依照患者服藥意愿，將其分為觀察組32例與對照組21例。研究方案經醫院倫理委員會審核，患者均簽署知情同意書。

1.2 診斷標準 西醫診斷標準參照AASLD制訂的《原發性膽汁性肝硬化的管理·美國肝病研究學會診治指南》[9,10]。①存在膽汁淤積的血清生化學表現， ALP、GGT等的不明原因升高，同時沒有其他解釋(B超檢查顯示膽道系統正常)；②特異性自身抗體：AMA滴度> 1∶100或 AMA-M2 (抗PDC-E2)亞型陽性；特異性ANA：抗-gp210/抗-sp100陽性；③組織學改變：肝臟穿刺病理報告。對于PBC患者的UDCA應答不佳的界定，參照Corpechot 等[6]提出的巴黎 Ⅱ標準: UDCA 治療 1 年后，ALP 或 AST >1.5×ULN或總膽紅素異常。

中醫診斷標準參照中國中西醫結合學會肝病專業委員會制訂的《肝纖維化中西醫結合診療指南》氣虛血瘀證辨證標準。主證：①疲倦乏力；②舌下靜脈曲張。次證：①食欲不振；②肝區不適或脹或痛；③面色晦暗；④舌質暗紅，有瘀斑。符合主證①、②兩項，并且次證①、②、③、④中任兩項，可診斷為氣虛血瘀證[11]。

1.3 納排標準 納入標準：①年齡18～70歲；②符合巴黎 Ⅱ UDCA應答不佳PBC的診斷標準；③符合中醫氣虛血瘀證的診斷標準；④其中肝功能ALT、AST、TBil≤3倍正常值者；⑤簽署知情同意書者。排除標準：①有長期飲酒及接觸毒物或服用具有肝損害藥物者；②Child-Pugh分級>2級，B超顯示門脈高壓、腹腔積液等明顯肝硬化失代償表現者；③合并腫瘤及嚴重心、腎等系統臟器疾病者；④妊娠或哺乳期婦女。

1.4 治療方法 按照患者意愿，對照組予繼續口服UDCA膠囊，13～15mg/(kg·d)，餐后服用，2次/d；觀察組在對照組基礎上加用中藥“調免Ⅰ號方” (方藥主要組成：當歸、川芎、赤芍、生地黃、垂盆草等)治療，早、晚餐后 30 min服用，2次/d。觀察治療6、12個月后的情況。

1.5 觀察指標 ①生化指標：肝功能ALT、AST、ALP、GGT、Alb、TBil；免疫球蛋白IgM、IgG、IgA；②觀察患者中醫癥狀體征，主癥包括神疲乏力、目眩、肝區刺痛、舌質黯淡有紫斑等，分為正常、輕度、中度、重度4 個等級，分值依次為0、2、4、6分，次癥包括納差、情緒不穩、面色晦暗及皮膚瘙癢，4個等級分值依次為0、1、2、3分，治療前后進行記錄評分。

1.6 療效判定標準 西醫療效判定標準參照巴黎Ⅱ標準，對應答進行療效判定，ALP、AST均低于1.5×ULN同時膽紅素恢復正常即為有效，反之則無效。中醫療效判定標準按照尼莫地平評分法計算癥候積分療效指數：療效指數(n)=[(療前總積分-療后總積分)÷療前總積分]×100%；①顯效：癥狀基本消失，n≥70%；②有效：癥狀緩減，30%≤n<70%；③無效：癥狀基本無變化，n<30%。

2 結果

2.1 兩組患者基線情況 兩組患者臨床資料比較差異均無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者生化與免疫指標治療前基線比較

2.2 生化學指標改善情況 兩組患者在6和12個月后肝功能生化指標的改善情況，見表2。

表2 兩組患者肝功能生化學指標改善情況比較

2.3 UDCA治療應答率情況 兩組患者治療6、12月后UDCA應答率情況見表3。

表3 兩組患者UDCA治療應答情況

2.4 兩組患者免疫指標改善情況 見圖1。觀察組患者免疫指標IgM治療前中位數4.53 g/L、對照組為3.5 g/L；用藥12個月后，觀察組患者IgM中位數為2.43 g/L，與治療前比較差異具有統計學IgG意義(P<0.05)，同時與對照組患者治療后的2.98 g/L比較，差異具有統計學意義(P<0.05)。IgG的改善情況:用藥12個月后，觀察組患者中位數15.5 g/L與治療前(17.4 g/L)比較，差異具有統計學意義(P<0.05)，與對照組比較差異無統計學意義(P>0.05)。

圖1 兩組患者治療前及治療6、12個月后IgM、IgG比較圖

2.5 兩組患者中醫癥狀評分情況 見表4。

表4 兩組患者中醫癥狀評分比較

2.6 兩組患者神疲乏力及瘙癢改善情況 兩組患者治療6個月后，神疲乏力改善，觀察組14例有效，對照組3例有效，差異有統計學意義(P<0.05)；12個月后，皮膚瘙癢改善，對照組5例有效，觀察組18例有效，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組患者其余中醫癥狀體征比較差異無統計學意義。

3 討論

PBC的發病機制目前尚未明確，UDCA治療在疾病進展的Ⅰ期和Ⅱ期階段療效顯著 。然而，仍有多達40%左右的PBC患者ALP始終處于高水平，近1/3的患者存在UDCA治療不完全應答，這些患者疾病的演變進展，需要肝移植和發生死亡的風險也大大增加[7]，10年死亡率高達91%，15年死亡率可高達100%[12]。依據目前現狀，PBC患者的UDCA治療應答情況在很大程度上能夠反映預后，故對治療不佳患者的早期識別顯得至關重要[13]。據此，奧貝膽酸(OCA)在2016年被FDA批準作為PBC患者二線治療藥物用于難治性UDCA患者的輔助治療，其臨床療效也正在進行評估[14,15]。除此之外也有聯合運用布地奈德、貝特類等藥物輔助治療的案例，但均缺乏大樣本數據對其療效進行全面評估與風險評價[16，17]。

PBC可歸屬于中醫“脅痛”、“虛勞”、“黃疸”等范疇，古代醫籍對肝病發病的病因病機的闡述為肝氣疏泄失常，病久則由氣及血，血行不暢，脈絡瘀阻，或因氣虛推動無力均可導致血脈淤滯而成瘀血之證。PBC 患者病機當屬本虛標實，標實以濕、瘀、氣滯為主，本虛以脾氣虛、肝血虛、肝氣虛、腎陰虛為主[18]。針對PBC的辨證分型，目前處于初級階段，標準尚未統一，包括肝郁脾虛型、肝膽濕熱型、脾腎陽虛型、肝腎陰虛型、脾胃虛弱型、肝脾血瘀型等。郝娟等[19]對329 例PBC患者進行聚類分析發現位于前三的證型為脾氣虧虛 、肝腎陰虛、肝血虛，共占73.87%，認為PBC患者證型與疾病階段有密切關系。久病留瘀，日久見血瘀，瘀血阻絡貫穿PBC疾病的始終。

張瑋教授結合行醫30多年臨床經驗，提出“肝氣虛”是PBC發病的使動因素，即肝“用”不足而致肝氣虛，日久漸至肝“體”虧損而致肝血瘀，而成“氣虛血瘀”之證[20]。據此提出了補虛化瘀法治療氣虛血瘀型PBC的學術思想，用少量黃芪漸補肝氣，通經絡，氣為血之母，氣充則運行有力，佐以四物湯化裁，方中當歸、川芎、赤芍、生地黃等藥物起到氣行則瘀血自除的目的[21]。

在患者臨床癥狀體征方面，皮膚瘙癢的癥狀影響到20%～70%的PBC患者，其嚴重程度各不相同，且與疾病分期無關[22]。雖然OCA改善生化的證據是令人信服的，但目前還沒有證據能夠表明OCA能夠改善患者的生存質量[7]。因此，我國傳統中醫藥的治療慢性疑難疾病優勢及前景慢慢突顯。越來越多的有關中醫藥臨床平頂研究發現，通過四診合參、辨證論治對改善PBC患者臨床癥狀、體征，延緩疾病的進展、提高患者生活質量都有一定的積極作用[23]。尤其是對指南中提到的瘙癢癥狀改善療效顯著，針對此類患者，我們酌情配任水牛角、丹皮、土茯苓、地膚子等中藥。

本次研究提示補虛化瘀組方中藥“調免Ⅰ號方”加減治療難治性氣虛血瘀型PBC患者，可提高UDCA應答率15%～20%，同時能改善ALP、GGT等肝臟生化學指標，對膽汁淤積的緩解、免疫的調節、皮膚瘙癢等不適癥狀的改善起到作用。