益腎活血解毒湯對原發性高血壓患者同型半胱胺酸含量和凝血功能的影響

何 佳，程曉昱

(安徽中醫藥大學第一附屬醫院，安徽 合肥 230031)

高血壓可以破壞血管內膜，產生血栓前狀態，最終發展為血管疾病。心腦血管疾病是最常見的慢性病，而心腦血管疾病最常見、最主要的危險因素就是高血壓[1]。2017年中國高血壓病的患病人數約2.7億[2]，中青年人群中高血壓前期占43.0%[3]。最新研究表明，中國心腦血管病的患病率及病死率還在攀升，其病死率居各種病因病死率之首，占居民疾病死亡構成的40%以上[1]。在國外，同型半胱氨酸(homocysteine，HCY)早已被列為是心腦血管疾病的獨立危險因素[4]。高血壓與HCY具有協同作用，二者同時升高可導致心腦血管疾病風險增加10.3倍[5]。降低原發性高血壓患者的血壓及HCY水平可顯著減少心腦血管意外事件，提高患者的生存質量，降低疾病帶來的身心及經濟負擔，刻不容緩。中國發布的最新高血壓指南中提升血壓的管理以及個體化診療方案的地位，這與中醫倡導的辨證論治原則和因人制宜、因地制宜思想是一致的。中藥在高血壓患者血壓綜合管理方面有著明顯優勢。本研究旨在觀察益腎活血解毒法對原發性高血壓患者平均血壓、HCY含量及凝血功能的影響，意在拓展該法在原發性高血壓患者內環境治理方面的優勢。

1 臨床資料

1.1 診斷標準

1.1.1 西醫診斷標準 依據《內科學》原發性高血壓的診斷標準[6]，符合1級高血壓[收縮壓(systolic blood pressure, SBP)140～159 mmHg和(或)舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)90～99 mmHg]、2級高血壓[SBP 160～179 mmHg和(或)DBP 100～109 mmHg]或3級高血壓[SBP≥180 mmHg和(或)DBP≥110 mmHg]。

1.1.2 中醫證候診斷標準 符合《中醫內科學》眩暈的診斷標準[7]，辨證為氣虛血瘀證或腎氣虧虛夾瘀證。

1.2 納入標準 ①符合原發性高血壓的中醫診斷標準及西醫診斷標準；②依從性好；③簽署知情同意書。

1.3 排除標準 ①妊娠期或哺乳期女性；②存在抗凝治療的禁忌證；③既往曾行大型外科手術；④癌癥或其他疾病減少預期壽命；⑤未控制的感染或敗血癥；⑥心肺肝腎等其他臟器嚴重疾?。虎呃^發性高血壓。

1.4 一般資料 選取2017年2月至2018年2月就診于安徽中醫藥大學第一附屬醫院干部病房心內科的患者60例，隨機分為對照組及研究組，每組30例。對照組男18例，女12例；平均年齡(74.10±13.35)歲；吸煙者11例；并發腦梗死25例，并發2型糖尿病15例，并發穩定型心絞痛10例，并發陳舊型心肌梗死1例。研究組男16例，女14例；平均年齡(70.97±13.62)歲；吸煙者13例；與對照組對應的并發癥分別是26、12、13、2例。兩組患者性別、年齡、吸煙率以及并發癥比較，差異均無統計學意義(性別：χ2=0.271，P=0.602；年齡：t=0.899，P=0.372；吸煙率：χ2=0.278，P=0.598；并發腦梗死：χ2=0.000，P=1.000；并發2型糖尿病：χ2=0.606，P=0.436；并發穩定型心絞痛：χ2=0.635，P=0.426；并發陳舊型心肌梗死：χ2=0.000，P=1.000)，具有可比性。

2 方法

2.1 治療方法 兩組入院時均行常規降壓治療，包括單用或聯用鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、β受體阻滯劑、利尿劑等。研究組加用益腎活血解毒湯[連翹20 g，丹參、肉蓯蓉各15 g，牡丹皮、葛根、杜仲各12 g，仙茅10 g，淫羊藿8 g，水蛭6 g。由安徽中醫藥大學第一附屬醫院制劑科制成懸液，真空包裝，每包150 mL；或對應劑量的復方顆粒(由四川新綠色藥業科技有限公司生產)，每劑分成2份，每次1份，水沖服，每份150 mL]，根據患者個體差異適當調整個別藥物劑量。每次1劑，每日2次。兩組患者均治療2周。

2.2 HCY含量、凝血功能和24 h動態血壓檢測 兩組患者治療前及治療2周后，分別于清晨采集靜脈血，檢測HCY含量和凝血功能[D-二聚體(D-dimer，D-D)、纖維蛋白原(fibrinogen,Fib)、部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)、凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、凝血酶時間(thrombin time，TT)]；采用美國迪姆動態血壓檢測儀DMS-ABP Version 1.0檢測24 h動態血壓(24-hour ambulatory blood pressure，24hABP)，包括24 h平均收縮壓(24-hour mean systolic blood pressure,24hMSBP)、24 h平均舒張壓(24-hour mean diastolic blood pressure,24hMDBP)。

2.3 不良反應觀察 治療前后，分別于清晨采集兩組患者靜脈血，檢測肝功能和腎功能；晨起后留取大便中間標本，行大便隱血(fecal occult blood，FOB)檢查。

3 結果

3.1 兩組患者治療前后24hABP比較 兩組患者治療前24hMSBP、24hMSDP比較，差異無統計學意義(P>0.05)；與治療前比較，兩組患者治療后24hMSBP、24hMSDP均顯著降低(P<0.05)；兩組治療前后24hMSBP、24hMSDP差值比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后24hABP比較

注：與治療前比較，*P<0.05

3.2 兩組患者治療前后HCY含量和凝血功能比較 治療前兩組患者PT、TT、Fib、APTT、D-D、HCY比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；與治療前比較，對照組患者治療后PT、TT、APTT顯著延長(P<0.05)，Fib、HCY水平顯著降低(P<0.05)，研究組患者治療后TT、APTT顯著延長(P<0.05)，Fib、D-D、HCY顯著降低(P<0.05)；研究組治療后APTT延長程度和Fib、D-D、HCY降低程度顯著大于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后HCY含量和凝血功能比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

3.3 兩組不良反應觀察 對照組患者治療前后FOB均未見異常；研究組患者治療前FOB均為陰性，口服2周益腎活血解毒湯后1例患者FOB(+)，后經復查也為陰性。兩組患者治療前后肝功能和腎功能均無明顯異常。

4 討論

高血壓是常見的慢性病，其可以使大小血管順應性降低，促使動脈硬化的進程，破壞血管內膜完整性，降低血管壁的免疫力，增加血液黏度，導致血液處于高凝狀態，HCY升高，是發生腦卒中及心肌梗死等危重血管病的首要因素。最新研究表明，中國18歲以上者高血壓患病率為23.2%[1]。由于患病基數增大，且存在“三高”(高患病率、高致殘率、高病死率)、“三低”(低知曉率、低控制率、低治愈率)現象，中國高血壓患者心腦血管意外事件導致的致殘率也逐年增加，由于高血壓而致殘者已經達到600萬[1]。因此，不僅要使血壓控制達標，還要減少其并發癥發生率。

高血壓屬于中醫學“眩暈”范疇，是由“風”“火”“痰”“瘀”“虛”引起清竅失養所致，其中病機以“虛”居多，夾火、夾痰、夾瘀亦兼有之[7]。前期研究發現,高血壓患者氣血耗傷，血液運化失常，瘀血內生；腎乃氣之根，久而腎氣虧虛，而瘀久則可化熱，熱邪煉瘀為毒，導致熱毒和瘀血相互兼夾的特殊病機[8-10]。根據這一本虛標實的復雜病機，安徽中醫藥大學第一附屬醫院心內科胡業彬主任醫師創立益腎活血解毒法，自擬益腎活血解毒方，采用該方治療氣虛血瘀或腎氣虧虛夾瘀的高血壓患者。方中仙茅、淫羊藿、杜仲補腎助陽，為君藥；丹參祛瘀滯，入臟腑，走心經，與破血逐瘀的水蛭共為臣藥；配以牡丹皮、葛根、連翹，清熱毒、祛瘀血，且能消除部分補腎藥的溫燥之弊，共為佐藥；肉蓯蓉潤腸通便，排瘀熱毒而不傷津液，協助君藥溫陽之功，為使藥。前期研究發現，益腎活血解毒法可改善動脈粥樣硬化狀態血管內皮功能，抑制炎癥反應，降低血液高凝狀態[11-15]。

本研究發現，兩組患者治療后24hMSBP、24hMSDP均較治療前明顯下降，但兩組治療前后24hMSBP、24hMSDP差值的差異均無統計學意義，說明益腎活血解毒湯不能明顯增加血壓下降幅度。PT是外源性凝血系統有無異常的主要指標，TT主要反映纖維蛋白原轉變成Fib的時間，APTT是內源性凝血指標[16]，Fib是血液中含量最高的凝血因子，可作為底物在凝血酶的作用下轉變為Fib，D-D是栓塞事件發生的獨立敏感性指標[17-18]。兩組患者治療后TT、APTT、Fib均較治療前明顯變化(P<0.05)，再次證實血壓降至正常可以改善血液高凝狀態；治療后研究組PT較對照組并無明顯延長，而研究組治療后APTT延長程度，Fib、D-D降低程度明顯大于對照組，說明在降壓獲益基礎上，益腎活血解毒湯通過抑制內源性凝血功能降低高血壓患者血黏度，改善血液高凝狀態，并不額外增加外源性凝血系統的凝血時間。HCY一直是腦卒中發生的危險因子，高HCY血癥常與高血壓合并出現，目前通過口服葉酸及維生素B12取得的臨床效果并不理想[19-20]。本研究證實，在降低HCY方面，加用益腎活血解毒湯比單純降壓獲益大。

綜上所述，益腎活血解毒湯可降低血液黏度，降低HCY，且患者的依從性好。臨床用藥安全性監測結果顯示，患者口服益腎活血解毒湯2周后，肝、腎功能均未見異常，消化道也無明顯出血傾向。今后將延長臨床觀察時間，增加觀察例數，進一步探究益腎活血解毒湯的多靶點作用機制并驗證其安全性。