虎地腸溶膠囊對宮頸癌放射治療致急性腸損傷的防護作用

汪 浩，張明霞，蔣 俊，錢雅琴

(安徽醫科大學第一附屬醫院腫瘤放療科，安徽 合肥 230022)

放射性腸損傷是臨床腹部惡性腫瘤放射治療過程中常見的并發癥之一。腸上皮細胞受到放射線照射時易出現損傷、增殖抑制、凋亡甚至組織變性壞死，進而發生放射性損傷[1]。放射性損傷根據病程不同分為急性放射性損傷和慢性放射性損傷。前者發病急，臨床表現為快速出現的惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等癥狀，部分嚴重者出現血便、黏液便等；后者發病緩慢，但是后果更為嚴重，臨床表現為腸梗阻、壞死、穿孔以及形成腸瘺，甚至直接導致死亡[2-3]。對于放射線造成的腸損傷，目前臨床以防護為主，因此尋找能夠防治放射性腸損傷的藥物是臨床放射治療亟待解決的問題。

虎地腸溶膠囊來源于傳統中藥復方，由朱砂七、虎杖、白花蛇舌草、北敗醬、二色補血草、地榆(炭)、白及、甘草組成，在臨床上常用于治療非特異性潰瘍性結腸炎、慢性菌痢等。本課題組前期研究表明，虎地腸溶膠囊能夠明顯減輕小鼠急性放射性腸道損傷癥狀，保護腸絨毛和腸隱窩，減少內皮細胞凋亡[4-5]。本研究選擇54例根治性放射治療的ⅡA2-ⅣB期宮頸癌患者，在放射治療、化學治療的同時給予虎地腸溶膠囊治療，觀察虎地腸溶膠囊對放射性腸損傷的臨床保護作用。

1 臨床資料

1.1 診斷標準 宮頸癌診斷分期標準參照國際婦產科聯盟(Federation International of Gynecology and Obstetrics, FIGO)2014宮頸癌分期標準[6]。患者一般狀況評分標準參照卡氏評分(Karnofsky performance score, KPS)標準[7]。

1.2 納入標準 符合FIGO 2014宮頸癌分期標準劃分的宮頸癌ⅡA2-ⅣB期根治性放射治療患者；年齡18～65歲；KPS評分≥70分；患者簽署知情同意書。

1.3 排除標準 不符合以上病例納入標準者；有腹腔、盆腔手術史者；伴有嚴重肝腎功能不全者；有傳染性疾病、嚴重消化系統疾病、精神疾病及認知功能不全者；依從性差者。

1.4 一般資料 選擇安徽醫科大學第一附屬醫院2016年6月至2018年2月放療科收治的、符合納入標準的宮頸癌患者54例。采用隨機數字表法將所有患者分成觀察組和對照組，每組27例。觀察組年齡36～72歲，平均年齡(55.85±11.09)歲；身高145.5～178 cm，平均身高(158.57±5.58)cm；體質量36～75 kg，平均體質量(55.21±8.52)kg；FIGO癌分期ⅡA/ⅡB 12例，ⅢA/ⅢB 14例，ⅣA/ⅣB 1例；其中鱗狀上皮細胞癌25例，腺癌1例，透明細胞癌1例。對照組年齡35～79歲，平均年齡(58.67±9.73)歲；身高147～165 cm，平均身高(157.67±5.28)cm；體質量45～82 kg，平均體質量(59.37±9.88)kg；FIGO分期ⅡA/ⅡB 11例，ⅢA/ⅢB 13例，ⅣA/ⅣB 3例；其中鱗狀上皮細胞癌25例，腺癌2例。兩組患者在年齡、身高、體質量、FIGO分期及病理分型方面差異均無統計學意義[年齡：t=0.991，P=0.326；身高：t=-0.603，P=0.549；體質量：t=1.657，P=0.104；FIGO分期：χ2=1.081，P=0.583；病理分型：χ2=1.347，P=1.000(確切概率法)]，具有可比性。

2 方法

2.1 治療方法 對照組患者進行常規同步放射治療和化學治療。化學治療以順鉑為主，聯合用藥；放射治療采用三維適形調強放射治療，腫瘤吸收劑量(tumor absorbed dose, DT)50 Gy/25F，持續照射5～6周。靶區勾畫參照美國放射治療腫瘤協作組(radiation therapy oncology group, RTOG)指南，腫瘤靶區(gross tumor volume, GTV)：包括宮頸腫瘤及其侵犯區、盆腔增大淋巴結、腹主動脈增大淋巴結。臨床靶區(clinical target volume, CTV)：包括宮頸、子宮、宮旁、部分陰道及盆腔淋巴結區域。部分患者需要包括腹主動脈淋巴結區。淋巴結的勾畫血管外放7 mm范圍。計劃靶區(planning target volume, PTV)：CTV外擴5～6 mm，緊鄰膀胱和直腸處適當縮小。近距離腔內放射治療，劑量參考點A點(陰道穹隆垂直向上2 cm與子宮中軸線外2 cm交叉處)DT 30 Gy/5F。觀察組患者在其基礎上口服虎地腸溶膠囊，每次4粒，每日3次，規則用藥5～6周；觀察期間患者如有不適，則予以處理，并每周復查血常規、肝腎功能。

2.2 觀察指標和療效判定標準

2.2.1 放射治療、化學治療療效評價 參照實體瘤療效評價標準[8]。①完全緩解(complete remission CR)：所有目標病灶完全消失；②部分緩解(partial remission PR)：所有靶病灶最大徑之和與基線相比縮小≥30%；③疾病穩定(stable disease SD)：所有靶病灶最大徑之和有縮小但未達到PR，或有增加但未達到疾病進展(progressive disease,PD)；④PD：病灶或靶病灶最長徑之和較最小時增加20%，且最長徑增加的絕對大小至少要達到5 mm，出現一個或者多個新病灶，非靶病灶明顯進展。

2.2.2 腸放射性損傷分級 參照RTOG急性放射性腸損傷分級標準[7]。0級：無癥狀；Ⅰ級:輕度腹瀉，輕度痙攣，輕度直腸分泌物增多或出血；Ⅱ級:中度腹瀉和腸絞痛，每日大便多于5次，直腸黏液較多或間斷出血；Ⅲ級:梗阻或出血，需手術；Ⅳ級:壞死和(或)穿孔和(或)瘺。

2.2.3 腸道黏膜厚度 采用磁共振小腸造影(magnetic resonance enterography, MRE)[9]進行測定。

2.2.4 生活質量指標 采用歐洲癌癥研究和治療組織的30條目生活質量問卷(The European Organization for Reasearch and Treatment of Cancer, Quality of Life Questionnaire-Count 30, EORTC QLQ-C30)[10]評價患者治療前后的生活質量。EORTC QLQ-C30是面向所有癌癥患者的核心量表，共30個條目。其中條目29、30分為7個等級，計為1～7分；其他條目分為4個等級，計為1～4分。將各個領域所包括的條目得分相加并除以所包括的條目數即可得到該領域的得分，即粗分(raw score，RS)，RS=(Q1+Q2+…+Qn)/n。為使各領域得分能相互比較,采用極差化方法進行線性轉換，將粗分轉化為0～100內取值的標準化得分(standard score，SS)。分別按下式計算(式中R為各領域或條目的得分全距)。功能領域：SS=[1-(RS-1)/R]×100。癥狀領域和總體健康狀況領域:SS=[(RS-1)/R]×100。

3 結果

3.1 兩組實體瘤療效比較 兩組實體瘤療效比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

3.2 兩組患者放射性腸損傷出現時間比較 對照組和觀察組放射性腸損傷出現的時間分別為(11.00±3.04)d、(17.00±3.44)d。觀察組放射性腸損傷出現時間較對照組顯著延遲(P<0.05)。

表1 兩組患者實體瘤療效比較

3.3 兩組放射性腸損傷分級比較 兩組放射性腸損傷分級比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 放射性腸損傷分級比較

3.4 兩組治療前后腸黏膜厚度比較 與治療前比較，兩組治療后腸黏膜厚度均明顯增加(P<0.05)，觀察組腸黏膜厚度增加程度明顯小于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后腸黏膜厚度比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

3.5 兩組治療前后EORTC QLQ-C30評分比較 放射治療前，兩組EORTC QLQ-C30各項評分的差異無統計學意義(P>0.05)；與放射治療前比較，對照組放射治療后EORTC QLQ-C30腹瀉評分顯著升高(P<0.05)，觀察組放射治療后EORTC QLQ-C30軀體功能評分、情緒功能評分、社會功能評分、總健康狀況評分顯著升高(P<0.05)，疲乏評分、食欲喪失評分顯著降低(P<0.05)；觀察組軀體功能評分、情緒功能評分、總健康狀況評分、疲乏評分、食欲喪失評分變化值明顯大于對照組(P<0.05)，觀察組腹瀉評分變化值明顯小于對照組(P<0.05)。見表4。

4 討論

隨著放射治療技術的發展，目前對于腹腔、盆腔腫瘤的放射治療放射線定位更為精準[11-12]。然而，對腫瘤周圍正常組織的損傷仍然是腫瘤放射治療的限制性因素[13]。在盆腔、腹腔的腫瘤進行放射治療時，不可避免地會對治療區域以及臨近的正常組織造成損傷[14]。胃腸道尤其小腸對放射線特別敏感，這使其在放射治療中更易受到輻射而損傷[15]。放射性腸損傷分為急性腸損傷(放射性治療3個月內出現)和慢性腸損傷(放射性治療3個月后出現)。

表4 兩組治療前后EORTC QLQ-C30評分比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

據統計，每年經放射治療的盆腔、腹腔腫瘤患者中有60%～80%的患者會出現急性腸損傷[16]，癥狀包括惡心、腹痛、腹瀉。惡心一般出現在放射治療的早期，腹痛、腹瀉出現一般在治療后2～3周。現有用于保護正常組織免受放射損傷的藥物療效尚未達到臨床要求。因此，急需尋找更加安全有效、保護正常組織免受放射損傷的藥物。

虎地腸溶膠囊具有清熱、利濕、涼血等功效，作為傳統中藥復方制劑，其具有毒性小、治療窗口廣的特點。本課題組前期研究表明，虎地腸溶膠囊對小鼠急性放射性腸道損傷有顯著的防護作用[4]。本研究結果表明，觀察組腸損傷發生時間較對照組顯著延遲，說明虎地腸溶膠囊可推遲腸損傷發生時間；觀察組患者以Ⅰ度腸損傷為主，僅對照組出現嚴重的Ⅲ度腸損傷，但是由于樣本量較少，兩組差異無統計學意義，后續工作將增加樣本量。放射性腸損傷診斷中最重要的因素是病史和臨床癥狀，其他有助于診斷的相關發現是小腸增厚、腸段中的造影劑增強、管腔狹窄等，MRE對于放射性腸損傷的診斷和治療計劃具有重要作用[9]。本研究中MRE檢測腸黏膜厚度顯示虎地腸溶膠囊治療能夠減輕放射治療引起的治療區域腸道黏膜水腫、增厚等征象，觀察組和對照組相比差異有統計學意義。

有關腫瘤患者生活質量評估問卷種類繁多，目前臨床使用最廣、最具有統計學意義的是由歐洲癌癥研究和治療組織設計的生命質量系列量表[17-19]。為全方位了解虎地腸溶膠囊能否通過減輕放射性腸損傷、提高同步放射治療和化學治療的宮頸癌患者生活質量，本研究采用EORTC QLQ-C30量表對患者生活質量進行評估。國外研究表明，對宮頸癌患者進行放射治療會導致其生活質量下降，適形調強放射治療和影像引導放射治療的臨床應用可改善治療導致的生活質量下降[20-21]。本研究主要采用適形調強放射治療，與治療前相比，對照組治療后EORTC QLQ-C30腹瀉評分顯著升高，觀察組治療后EORTC QLQ-C30軀體功能評分、情緒功能評分、社會功能評分、總健康狀況評分顯著升高，疲乏評分、食欲喪失評分顯著降低。與對照組比較，觀察組軀體功能評分、情緒功能評分、總健康狀況評分、疲乏評分、食欲喪失評分變化值明顯大于單一同步放射治療和化學治療組，腹瀉評分變化值明顯小于單一同步放射治療和化學治療組。腹瀉是宮頸癌放射治療導致的胃腸道毒性中最常見的癥狀，嚴重影響患者生活質量。虎地腸溶膠囊可改善患者放射治療導致的腹瀉癥狀，從而提高患者生活質量。

綜上所述，虎地腸溶膠囊可有效延緩宮頸癌患者放射治療后的放射性腸損傷的發生，改善放射治療后腸壁的水腫狀態，提高患者生活質量。