椎管內輔助右美托咪定對預防蛛網膜下腔麻醉剖宮產術后寒戰的Meta分析

湯冰冰 李亞鵬 陳 捷 劉功儉

寒戰是機體通過外周血管收縮和骨骼肌的非自主重復活動來維持體溫的生理反應。據文獻報道，椎管內麻醉的寒戰發生率高達29%～55%[1]。蛛網膜下腔麻醉(以下簡稱腰麻)作為剖宮產常用的麻醉方法之一，不僅抑制了強直收縮，損害了體溫調節系統，而且引起阻滯平面以下核心體溫的再分布，從而導致了患者的低體溫和寒戰[2]。近年來，關于有效預防和治療寒戰的方法中，除了術中應用體溫保護外，藥物上主要是使用芬太尼、哌替定、可樂定、氯胺酮等，它們的作用機制尚不完全清楚，但主要認為是直接作用于體溫調節中樞阿片受體或通過激動K受體而發揮作用[3]。然而，這些藥物的使用由于其惡心、嘔吐、呼吸抑制、高血壓和心動過速等不良反應而受到限制。

右美托咪定作為一種高選擇性α-2受體激動劑，不僅具有抗交感、鎮靜、遺忘、鎮痛作用，而且可以降低血管收縮和寒戰閾值[4，5]。目前國內外許多臨床試驗已經證實了全身麻醉或椎管內麻醉圍術期靜脈應用右旋美托咪定預防麻醉后寒戰的安全性和有效性，但臨床上對于剖宮產患者椎管內輔助應用右美托咪定仍然具有爭議，且尚無腰麻剖宮產椎管內輔助應用右美托咪定預防寒戰的臨床效果和安全性的系統評價[6]。因此，本研究通過檢索椎管內輔助應用右美托咪定預防腰麻后寒戰的隨機對照試驗，系統評價右美托咪定預防腰麻后寒戰的效果和安全性。

資料與方法

1.納入標準：①無論是否采用盲法的RCT；②擇期在腰麻下行剖宮產手術的產婦，ASA Ⅰ～Ⅱ級，無椎管內麻醉相關禁忌證；③右美托咪定組采用劑量5μg或10μg腰麻途徑給藥，對照組采用生理鹽水；④主要結局指標為術后寒戰發生率；次要結局指標包括感覺和運動阻滯起效時間、麻醉維持時間、產婦的不良事件發生率如心動過緩、低血壓、惡心、嘔吐、瘙癢等，以及新生兒 Apgar評分、臍靜脈血pH值。

2.排除標準：①綜述性、回顧性、重復文獻；②右美托咪定和其它干預措施聯合應用；③無法獲取全文的文獻；④無法提供準確結局指標的文獻；⑤統計方法錯誤的文獻。

3.檢索策略：檢索PubMed、Embase、Cochrane臨床試驗數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、中國期刊網全文數據庫和萬方數據庫，收集關于椎管內輔助右美托咪定對預防腰麻剖宮產術后寒戰的RCT，并手工檢索了相關參考文獻，檢索時間從建庫至2017年6月，無語種限制。應用關鍵詞檢索，英文檢索詞包括dexmedetomidine、shivering、spinal anesthesia、peridural anesthesia、epidural anesthesia、post-neuraxial anaesthesia、spinal-epidural anesthesia、intrathecal。中文檢索詞包括鹽酸右美托咪定、寒戰、腰麻、椎管內麻醉、蛛網膜下隙麻醉、硬膜外麻醉、腰硬聯合麻醉。

4.文獻質量評價：文獻由兩位研究人員獨立進行篩選，根據納入標準和排除標準，獨立提取數據，并進行交叉核對結果。如產生意見分歧，通過討論解決或由第3方評價員仲裁解決。對所有納入的文獻進行數據提取并采用改良Jadad評分評價文獻質量，評分標準：隨機序列的產生是否恰當(0～2分，未敘述隨機為0分，僅敘述隨機為1分，描述正確的隨機方法為2分)，隨機化隱藏是否恰當(0～2分，未使用或不恰當為0分，不清楚為1分，恰當為2分)，是否使用盲法(0～2分，未敘述為0分，僅敘述雙盲為1分，產婦和試驗者雙盲為2分)，失訪與退出的數目和原因(0～1分，未敘述為0分，敘述為1分)，總分1～3分為低質量文獻，4～7分為高質量文獻[7]。

5.統計學方法： 所有數據采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件進行統計分析。計量資料采用加權均數差(weighted mean difference，WMD)和95%可信區間(95%confidence interval，95% CI)表示，計數資料采用比值比(odda radio，OR)和95%CI表示。采用Q檢驗對各研究進行異質性檢驗，檢驗水準設定為0.05，若研究間無統計學異質性(P>0.05，I2<50%)，采用固定效應模型進行Meta分析，若研究間存在統計學異質性(P≤0.05，I2≥50%)，則Meta分析采用隨機效應模型。

結 果

1.文獻篩選結果：根據相關檢索詞對納入的數據庫進行檢索，初檢出298篇文獻，經過Endnote去重后剩余246篇文獻。進一步閱讀標題和摘要進行篩選，共得到27篇文獻，通過對全文進行檢索，有2篇文獻無法獲得全文，再根據納入和排除標準，詳細閱讀全文，排除不符合納入標準的17篇文獻，最終納入8 篇文獻，其中英文文獻5篇，中文文獻3篇，共570例患者，納入研究的基本特征詳見表1[8～15]。

表1 納入研究基本情況

2.證據質量結果：納入的8篇文獻中，6篇[8～13]文獻報道了恰當的隨機分配方法，其余2篇[14,15]文獻僅提及隨機。5篇[8～12]文獻隨機化隱藏充分，其余3篇[13～15]文獻未給出隨機化隱藏信息。5篇[8～12]文獻采用了雙盲，其余3篇[13～15]文獻盲法不清楚，8篇[8～15]文獻均報道了失訪或退出偏倚情況，詳見表2。

表2 納入研究證據質量結果

3.Meta分析結果：(1)寒戰發生率： 8篇文獻均報道了寒戰發生率，各研究間無統計學異質性(P=0.82，I2=0%)，故采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，右美托咪定組寒戰發生率低于對照組(OR=0.19，95%CI:0.12～0.30，P=0.000)，差異有統計學意義(圖1)。(2)麻醉起效時間：5篇[8,11,12,14,15]文獻報道了感覺阻滯起效時間，各研究間有統計學異質性(P=0.000，I2=97%)，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，右美托咪定組起效時間小于對照組(WMD=-2.29，95%CI:-4.49～-0.08，P<0.05)，差異有統計學意義(圖2)。6篇[8,11～15]文獻報道了運動阻滯起效時間，各研究間有統計學異質性(P=0.11，I2= 45%)，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，右美托咪定組運動阻滯起效時間小于對照組(WMD=0.99，95%CI:-1.20～-0.78，P=0.000)，差異有統計學意義(圖3)。(3)麻醉持續時間：5篇[8,11,12, 14,15]文獻報道了感覺阻滯持續時間，差異有統計學意義(P=0.004，I2=74%)，采用隨機效應模型進行分析，Meta分析結果顯示，右美托咪定組感覺阻滯持續時間大于對照組(WMD= 52.42，95%CI:38.69～66.15，P=0.000)，差異有統計學意義(圖4)。6篇[8,11～15]文獻報道了運動阻滯維持時間，各研究間有統計學異質性(P=0.000，I2=96%)，P<0.05，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，右美托咪定組運動阻滯持續時間大于對照組(WMD=38.05，95%CI:11.61～64.49，P=0.005)，差異有統計學意義(圖5)。(4)不良反應：納入文獻均對不良反應進行了報道，各研究間無異質性，其中7篇[8～14]文獻報道了低血壓發生情況，兩組低血壓發生率比較差異無統計學意義(OR=1.25，95%CI：0.73～2.13，P=0.41，圖6)。6篇[8～13]文獻報道了心動過緩發生情況，兩組心動過緩發生率比較，差異無統計學意義(OR=1.33，95%CI：0.63～2.80，P=0.45，圖7)。6篇[8～13]報道了惡心、嘔吐發生情況，兩組惡心、嘔吐發生率比較差異無統計學意義(OR=1.11，95%CI：0.59～2.07，P=0.75，圖8)。5篇[8～12]報道了瘙癢發生率，兩組瘙癢發生率比較，差異無統計學意義(OR=0.71，95%CI：0.14～3.68，P=0.68，圖9)。(5)新生兒預后：3篇[8,13,14]文獻報道了新生兒1min、5min的Apgar評分，各研究間無統計學異質性，Meta分析結果顯示：兩組間新生兒1min Apgar 評分無統計學意義(WMD=-0.06，95%CI：-0.25～0.12，P=0.50，圖10)。兩組間新生兒5min Apgar評分無統計學意義(WMD=0.00，95%CI：-0.09～0.09，P=1.00，圖11)。2篇[8,12]文獻報道了臍靜脈血pH值，各研究間有統計學異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示兩組間新生兒臍靜脈血pH值比較，差異無統計學意義(WMD=-0.01，95%CI:-0.11～0.13，P=0.84,圖12)。

圖1 右美托咪定組與生理鹽水組術后寒戰的比較

圖2 右美托咪定組與生理鹽水組感覺起效時間的比較

圖3 右美托咪定組和生理鹽水組運動阻滯起效時間的比較

圖4 右美托咪定組與生理鹽水組感覺阻滯持續時間比較

圖5 右美托咪定組與生理鹽水組運動阻滯持續時間比較

圖6 右美托咪定組與生理鹽水組低血壓發生率的比較

圖7 右美托咪定組與生理鹽水組心動過緩發生率的比較

圖8 右美托咪定組與生理鹽水組惡心、嘔吐發生率的比較

圖9 右美托咪定組與生理鹽水組瘙癢發生率的比較

圖10 右美托咪定組與生理鹽水組新生兒Apgar 1min評分的比較

圖11 右美托咪定組與生理鹽水組新生兒Apgar 5min評分的比較

圖12 右美托咪定組與生理鹽水組臍靜脈血pH值的比較

討 論

產科腰麻后寒戰不僅使產婦顱內壓和眼內壓增高，增加機體耗氧量和代謝率，使CO2和乳酸生成增多，對胎兒產生不利影響，尤其對于心臟、肺儲備功能低下或伴有子癇前期的產婦。寒戰的發生可能和機體體溫的丟失、交感神經張力的增高、疼痛以及致熱原的釋放有關。

右美托咪定是一種高度選擇性的α2受體激動劑，近年來有大量相關研究證實，在全身麻醉或椎管內麻醉圍術期使用右美托咪定，可以起到預防或治療寒戰的作用可以安全而有效的應用于產科麻醉[16～19]。右美托咪定預防和治療寒戰作用的機制可能是：①有中樞性抗交感和抗焦慮作用，能產生近似自然睡眠的鎮靜作用，對焦慮和緊張誘發的寒戰具有預防作用；②通過抗交感神經作用，在不影響發汗閾值的前提下，抑制體溫調節中樞，降低血管收縮和寒戰閾值，增加溫度范圍，從而起到預防或治療寒戰的作用；③激活鉀離子通道，鉀離子內流增加，使神經細胞處于去極化狀態，降低神經沖動的轉導速度，導致體溫調節中樞對體溫的敏感度下降；④抑制炎性遞質的釋放，減輕寒戰作用[20～22]。而鞘內注射右美托咪定可能是通過降低寒戰閾值從而預防寒戰的發生。本研究中Meta分析結果顯示：腰麻時鞘內輔助右美托咪定可以降低剖宮產術后寒戰的發生率，且不增加產婦不良反應的發生率和新生兒呼吸抑制的風險。然而，Konakci等[23]研究表明，在兔的椎管內注射右美托咪定可能增加脊髓白質少突膠質細胞的脫髓鞘病變，因此椎管內應用右美托咪定仍需謹慎。

本研究存在以下局限性: ①納入研究的樣本量均較小，無多中心、大樣本臨床試驗，因此，筆者結論仍然是基于一個相對小樣本量的研究；②納入研究對象均為行剖宮產的正常產婦，因此，對于嚴重子癇前期或非正常妊娠產婦的效果不確定；③納入的研究數目較少，缺少漏斗圖的方法分析發表偏倚的情況；④納入文獻的研究結果均傾向于陽性結果，可能存在陰性結果發表困難的發表偏倚風險，因此本項Meta分析有較高發表偏倚風險。

綜上所述，本研究結果顯示，腰麻剖宮產鞘內輔助右美托咪定在不增加低血壓、心動過緩、惡心嘔吐、瘙癢發生率的情況下，可以降低圍術期寒戰的發生率，縮短阻滯起效時間，延長其作用時間，并且對新生兒預后無不良影響。然而，由于本項Meta分析納入的文獻數量有限，故需謹慎看待上述結論，尚需更多大樣本量、多中心、設計合理的前瞻性臨床試驗來證實腰麻剖宮產椎管內臨床常規使用右美托咪定的有效性和安全性。