17例乳腺癌治療相關血液腫瘤患者的臨床研究及文獻復習*

徐 悅，許 飛，胡代宏，鄭 波△

(1.寧夏醫科大學，銀川 750004；2.寧夏醫科大學總醫院血液科，銀川 750004)

乳腺癌是女性最常見腫瘤之一，占所有女性腫瘤患者的23%，經手術、放化療綜合治療后，5年生存率達88.8%[1]。乳腺癌繼發性腫瘤發生率約17%[2]，放化療后血液腫瘤是其晚期嚴重并發癥[1]。治療相關血液腫瘤是指在原發疾病(惡性腫瘤、非惡性疾病)基礎上進行放療和(或)化療后發生的血液腫瘤，包括治療相關淋巴細胞白血病和治療相關髓系腫瘤(t-MN)。t-MN又包括治療相關急性髓細胞白血病(t-AML)、治療相關骨髓增生異常綜合征(t-MDS)、骨髓增殖性腫瘤(t-MPN)[3]。其他類型如治療相關淋巴瘤比較少見。本研究回顧性分析17例乳腺癌治療相關血液腫瘤患者的臨床特點，可能的發病原因及治療效果，現將研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2006-2017年于寧夏醫科大學總醫院住院的17例乳腺癌治療相關血液腫瘤患者，中位年齡57(34～70)歲。t-AML14例，治療相關非霍奇金淋巴瘤(t-NHL)3例。乳腺癌均經病理明確診斷。血液腫瘤的診斷符合由美國、法國、英國專家制訂的白血病診斷標準，同時進行細胞遺傳學及分子生物學檢查。

1.2隨訪 對17例患者進行門診及電話隨訪，其中t-AML患者隨訪35個月，t-NHL患者隨訪37個月；隨訪終點為無病生存、死亡、失訪，隨訪時間截至2018年1月1日?？偵嫫跒橹委熛嚓P血液腫瘤確診至死亡的時間。

1.3統計學處理 總生存曲線采用 SPSS23.0軟件進行Kaplan-Meier法分析。發生治療相關血液腫瘤潛在危險因素進行COX回歸模型法分析。以潛伏期和發生治療相關血液腫瘤為分析變量，以年齡、乳腺癌分期、腫瘤家族史、環磷酰胺、吡柔比星/表柔比星、紫杉醇、5-氟尿嘧啶(5-FU)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、放療為自變量(變量賦值：年齡小于50歲=0，≥50歲=1；乳腺癌分期：早期=0，中晚期=1；其余：不接受=0，接受=1)，對17例患者進行單因素COX分析，檢驗水準為0.10。將單因素中有意義的因素環磷酰胺、紫杉醇、5-FU引入多因素COX回歸模型。

2 結 果

2.1乳腺癌組織學類型 13例患者乳腺癌病理類型明確，其中浸潤性導管癌12例，單純癌1例。Ⅱ期5例，Ⅲ期4例，Ⅰ期及Ⅳ期各2例。乳腺癌確診時中位年齡50(31～65)歲。6例(35.3%)患者的一級或二級親屬有腫瘤史。

2.2乳腺癌治療 17例患者均進行手術治療。12例進行放療；12例接受拓撲異構酶Ⅱ抑制劑治療，9例使用烷化劑。

2.3治療相關血液腫瘤發生情況 17例患者中，t-AML 14例，t-NHL 3例。乳腺癌治療到血液腫瘤發生中位潛伏期：58.0(10～246)個月，其中t-AML中位潛伏期57.5(10～146)個月，t-NHL中位潛伏期82.0(37～246)個月。

2.4治療相關血液腫瘤總體生存分析 總體中位生存期是11.5(1～37)個月。90 d生存率83.3%，1年生存率41.7%，2年生存率為16.7%，3年生存率8.30%，見圖1。t-AML患者中位生存期是10.5(1～35)個月，90 d生存率80.0%，1年生存率50.0%，2年生存率10.0%,3年生存率0%，見圖2。

2.5t-AML患者的臨床特點及轉歸 進行染色體和融合基因檢查的10例t-AML患者中，7例核型異常，7例分子遺傳學異常。14例t-AML患者中9例以阿糖胞苷為基礎進行誘導化療，誘導化療后6例患者完全緩解(CR)，CR率是66.7%；另外5例患者均未CR。6例CR患者4例復發，其中1例失訪，其余3例均在20個月內死亡；2例未復發患者均在18個月內死亡。8例未CR患者3例失訪，其余5例均在9個月內死亡。

圖1 17例乳腺癌治療相關血液腫瘤患者總生存曲線

圖2 14例乳腺癌t-AML患者總生存曲線

表1 17例乳腺癌治療相關血液腫瘤患者危險因素分析

表2 17例乳腺癌治療相關血液腫瘤患者危險因素的多因素分析

2.6t-NHL患者的臨床特點及轉歸 3例t-NHL患者接受環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松/利妥昔單抗方案化療，隨后放療，2周期后評價療效均未CR。1例11個月后死亡，1例截至隨訪終點仍生存(無任何藥物治療)，1例失訪。

2.7治療相關血液腫瘤發生危險因素

2.7.1單因素分析 環磷酰胺、紫杉醇、5-FU對治療相關血液腫瘤發生差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.7.2多因素分析 環磷酰胺、紫杉醇、5-FU對治療相關血液腫瘤發生差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

3 討 論

乳腺癌t-MN 10年發病率為0.48%，以t-MDS/AML多見[4]，在AML中，t-AML占7%[5]。PRAGA等[6]報道25例乳腺癌t-AML，常見類型M2、M4、M5。本文t-AML 14例，其中M2、M4、M5共13例，與PRAGA等[6]報道一致。本文報道t-NHL 3例，國內外關于t-NHL鮮有報道。ZHANG等[7]報道1例乳腺癌治療后非霍奇金淋巴瘤，提出實體瘤過度化療和放療可能發生淋巴瘤。

拓撲異構酶Ⅱ抑制劑治療相關血液腫瘤特點是11q23染色體異常，預后優于使用烷化劑者，潛伏期2～3年；烷化劑治療相關血液腫瘤特點是5號和(或)7號染色體異常，預后差，潛伏期5～7年[8-9]。本研究使用拓撲異構酶Ⅱ抑制劑比烷化劑潛伏期短，與文獻一致。同時接受上述兩種藥物治療患者潛伏期介于使用單藥患者之間，可能受到雙重化療藥物影響。治療相關白血病(TRL)發生和化療藥物使用劑量相關，當使用表柔比星大于0.72 g/m2和環磷酰胺大于6.3 g/m2時，t-MDS/AML 8年累積發病率為4.97%，而標準劑量是0.37%[6]。本研究除1例外，單藥累計劑量均未達到文獻報道，卻發生治療相關血液腫瘤，可能與多種化療藥物毒性疊加、放療、異常遺傳基因和腫瘤易感性有關。

當骨髓放療劑量大于20 Gy，發生白血病風險比小劑量患者高7倍以上[10]。文獻報道放療引起 t-MDS/AML風險是普通人群的2.34倍[11]。KAPLAN等[12]報道乳腺癌放療引起t-MN風險是普通人群的3倍，放療聯合化療風險是普通人群的6倍。本研究8例患者放療劑量明確，均大于20 Gy，且同時進行化療，考慮放化療協同作用導致乳腺癌治療相關血液腫瘤發生風險高于普通人群。

CHURPEK等[9]隨訪88例TRL患者,乳腺癌初診平均年齡52歲。KAPLAN等[12]2011年報道小于65歲組t-MDS/AML發生風險率高于大于或等于65歲組，可能與年輕患者更容易接受積極地放療、化療有關。本文中17例患者確診乳腺癌時年齡均小于或等于65歲，中位年齡50(31～65)歲，與KAPLAN等[12]、CHURPEK等[9]報道一致。KAPLAN等[12]指出中晚期乳腺癌患者發生相關血液腫瘤風險增加。本文中分期明確的13例乳腺癌中，中晚期乳腺癌11例，與文獻報道相符。

t-MN發生和腫瘤易感基因體細胞突變有關[5]。WOLFF等[4]報道了41例t-MN，27例細胞核型異常。依據2017年歐洲白血病網指南[5]及2017年美國國立綜合癌癥網站指南[13]對本研究可提供染色體及融合基因的10例TRL患者進行危險分層，7例屬于高危組，高于文獻報道，可能與本文TRL預后極差相關。

WOLFF等[4]報道41例乳腺癌t-MN患者，78%患者一級或二級親屬有腫瘤病史。O′DONNELL 等[14]報道約51%乳腺癌t-MN患者有腫瘤家族史，其中乳腺癌比例最高，約占42%。本文17例患者中有6例(35.3%)患者有腫瘤家族史，乳腺癌比例最高，為33.33%，這與O′DONNELL 等[14]、WOLFF等[4]報道一致。

治療相關白血病目前沒有有效的治療方案[3]。以蒽環類/阿糖胞苷為基礎的化療和低甲基化治療是t-AML的基本治療方案。造血干細胞移植是小于75歲患者標準治療方案[15-17]。文獻[15]報道t-AML患者CR率為61.0%。本文使用阿糖胞苷化療t-AML患者，首程CR率為66.7%，和文獻報道一致；1例t-AML患者行造血干細胞移植，3個月后死于移植排斥反應。建議t-AML患者CR后盡早行造血干細胞移植，并重視移植排斥反應。

CHURPEK等[9]研究了81例乳腺癌t-MN患者，發生t-MN的中位潛伏期58(28～105)個月，中位生存期13(5～22)個月。本文t-AML中位潛伏期57.5(10～146)個月，中位生存期10.50(1～35)個月，與CHURPEK等[9]相符。GRANFELDT等[15]報道t-AML 90 d生存率79%,1年生存率45%，3年生存率24%。本研究t-AML 90 d生存率80.0%，1年生存率50.0%，和GRANFELDT等[15]報道基本一致，t-AML的3年生存率0%，明顯低于GRANFELDT等[15]報道，考慮與患者高危核型比例高有關。

本研究對17例乳腺癌治療相關血液腫瘤患者危險因素進行單因素COX分析，結果表明：環磷酰胺、紫杉醇、5-FU對治療相關血液腫瘤發生差異有統計學意義(P<0.10)，將上述有統計學意義單因素引入進行多因素COX模型分析差異無統計學意義(P>0.05)，考慮可能與本研究病例數少有關。

綜上所述，乳腺癌治療相關血液腫瘤發生風險與化療藥物種類、劑量及放療強度、年齡、腫瘤家族史(腫瘤遺傳易感基因)密切有關。結合本研究結果和文獻復習，建議小于65歲，1級或2級家屬有腫瘤病史的乳腺癌患者，選擇化療和放療時需謹慎，尋求個體化治療。目前，非化療及放療手段治療乳腺癌越來越受到關注，包括治療性疫苗、免疫檢查點阻滯劑、細胞因子等，這些治療方法為乳腺癌治療提供了新的希望[18]。