多回聲T2*加權序列和核磁共振擴散加權成像對肝纖維化和肝硬化的量化對比初步實驗

顧均玉　趙虹　張晶　林錦仕　林曉瑞　貝金玲

【摘要】 目的：比較多回聲T2*加權序列與擴散加權成像（DWI）鑒別慢性肝病病患纖維化階段的效力。方法：選取慢性肝病肝纖維化患者42例為試驗組，24名健康成人志愿者為對照組。均進行MRI檢查，比較肝纖維化各階段的肝T2*值與ADC值，分析T2*值和ADC值對S1～4期纖維化分期的診斷效果，以及T2*值和ADC值在預測纖維化0期患者出現纖維化1期或更高階段（≥S1），纖維化1期和以下患者出現2期或更高階段（≥S2），纖維化2期或以下患者出現3期或更高階段（≥S3）的效力。結果：每個纖維化階段的T2*值和ADC值在2～4期均有明顯的重疊，纖維化期和T2*及ADC值均呈顯著正相關（r=0.389、0.665，P<0.001），T2*值和ADC值在不同纖維化階段比較差異均有統計學意義（H=19.904、28.954，P<0.001）;ROC分析顯示，T2*值和ADC值的AUC分別為0.814和0.762，比較差異有統計學意義（P<0.001），且與ADC值比較，T2*值在區分≥S1、≥S2、≥S3時的AUC值均有更好的表現（P<0.05），另外在識別≥S1期時，T2*值和ADC值的AUC、敏感性和特異性為0.988、100%和89.7%。結論：多回聲呼吸控制T2*加權梯度回波序列對肝纖維化期的快速、無創和準確評估有重要意義，可以作為一種技術用于判定抗病毒治療和監測慢性肝炎患者的治療反應，并替代部分患者的肝活檢。

【關鍵詞】 慢性肝炎; 纖維化; 肝臟; 多回聲T2*加權序列; 擴散加權成像

【Abstract】 Objective：To compare the effectiveness of multiple echo T2* weighted sequence and diffusion weighted imaging（DWI）in differentiating fibrosis stage in chronic liver disease.Method：A total of 42 patients with chronic liver disease and liver fibrosis were selected as experimental group and 24 healthy adult volunteers as control group.They all underwent MRI examinations.The value of hepatic T2* and ADC in different stages of hepatic fibrosis were compared，the diagnostic effect of T2* and ADC values on stage S1-4 fibrosis were analyzed，and the effectiveness of T2* and ADC values in predicting patients with fibrosis stage 0 had stage 1 or higher（≥S1），patients with fibrosis stage 1 and below had stage 2 or higher（≥S2），patients with fibrosis stage 2 or below have stage 3 or higher（≥S3）.Result：The value of T2* and ADC in each stage of fibrosis overlapped significantly in 2-4 stages，and there was a significant positive correlation between the value of T2* and ADC in fibrosis stage（r=0.389，0.665，P<0.001），the T2* and ADC values at different stages of fibrosis were compared，the differences were statistically significant（H=19.904，28.954，P<0.001）.ROC analysis showed that the AUC values of T2* and ADC were 0.814 and 0.762 respectively，the difference was statistically significant（P<0.001），compared with ADC value，T2* value has better performance in AUC value when distinguishing between ≥S1，≥S2，≥S3（P<0.05），in addition，the AUC，sensitivity and specificity of T2* and ADC values were 0.988，100% and 89.7% for stage ≥S1.Conclusion：Multi-echo breath-controlled T2* weighted gradient echo sequence is important for rapid，non-invasive and accurate assessment of hepatic fibrosis.It can be used as a technique to determine antiviral therapy and monitor the response of patients with chronic hepatitis，and to replace liver biopsy in some patients.

【Key words】 Chronic hepatitis; Fibrosis; Liver; Multiple echo T2* weighted sequence; Diffusion weighted imaging

First-authors address：Zhuhai Integrated Traditional Chinese and Western Medicine Hospital，Zhuhai 519000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.04.004

慢性乙型肝炎和丙型肝炎病毒感染患者發生肝纖維化和肝硬化的風險較高，易導致終末期肝病和肝細胞癌。在慢性肝病患者中，準確測定纖維化階段是評估治療需要和反應的關鍵[1-2]。目前肝活檢是肝硬化診斷和分類的黃金標準。然而在實踐中，有限的取樣位置、出血和感染的可能性是肝臟活檢的主要缺點。因此，對肝硬化的誤診率會人為增加[3]。磁共振成像的優點是無創、無輻射、快速，此外磁共振的高空間分辨率也為軟組織的結構提供更好的成像。肝纖維化會導致膠原蛋白、糖胺聚糖和蛋白聚糖的細胞外聚集，從而限制水分子的擴散，所以，擴散加權成像（DWI）可能對評估纖維化有所幫助。同時，肝纖維化的變化程度對肝臟的生物結構有明顯的改變，這會反映在T2弛豫率上。對肝纖維化的臨床前模型使用核磁共振成像可以驗證這點[4-8]。據筆者所知，目前還未有研究用多回聲T2加權序列MRI對慢性肝病患者的肝纖維化階段程度做分析，鑒于此本文主要探討使用量化的T2*值來評估慢性肝病患者肝纖維化階段的潛力。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年12月-2015年12月本院收治的慢性肝病肝纖維化患者42例為試驗組，另選取24名健康成人志愿者為對照組（S0期）。肝纖維化診斷標準：S0期，無纖維化;S1期，纖維化局限于門靜脈分支;S2級，門靜脈周的或門戶隔離，但有完整的血管關系;S3期，纖維化結構扭曲，但無明顯肝硬化;S4期，可能或明確的肝硬化。納入標準：對照組肝酶水平正常、抗HBV抗體陰性、HBsAg陰性，沒有相關的伴隨疾病，如心臟、肺、肝病或腫瘤，未服用任何藥物，每日飲酒量亦無超標也沒有每天過量飲酒;試驗組患者均已確診，肝活檢與MRI的間隔時間為3～10個月。排除標準：存在MRI禁忌證;在MRI中檢測到呼吸運動偽影。研究組中40例經肝臟活檢確診，2例經手術結果或臨床實驗結果確診，纖維化S1、S2、S3、S4期分別有20、11、6、5例（S4期患者的臨床Child-Pugh評分均>10分，其中3例進行過肝活檢），病理標本均經由一位經驗豐富的組織病理學家采用Scheuer分類系統進行評分[9]。研究方案得到了機構審查委員會的批準，研究對象均在書面同意接受核磁共振檢查。

1.2 檢查方法 研究對象均行MRI檢查，均使用同一臺1.5-T8通道的MRI掃描儀（信號HDxGE）。

研究對象均以仰臥位進行檢查，并經歷了1次例行肝方案，包括以下的屏氣序列：冠狀T2加權使用FIESTA序列，脂肪飽和橫向快速旋轉回聲T2加權序列，橫向T1加權梯度回波同相及異象，橫向脂肪飽3D T1加權梯度回波平掃和對比度增強采集（動脈、門戶靜脈、和平衡增強相）。所有DWI都使用帶集成并行成像技術的自旋回波平面成像序列。參數：TR/TE=6 667/68.2 ms，帶寬1 446 Hz/像素，矩陣128×130，截面厚度6 mm，差距2 mm，鏡頭視角42 cm，用于獲得表觀擴散系數值（ADC）的b值為600 s/mm2。于T2加權成像中，在對比注射前演繹了軸向梯度回波屏息多回聲T2*序列，參數如下：TR/TE=150/2.2、5.8、9.5、13.1、16.7、20.3、24、27.6 ms，翻轉角度20°，切片厚度6 mm，間隙2 mm，矩陣160×160，視野420×420 mm，獲得的信號數為1，帶寬31 Hz/像素，采集時間13 s。讀者無法看見研究對象的臨床和組織病理學結果。商用成像軟件（4.4 ADW）通過計算信號強度的平均值來計算在T2*和ADC圖上的T2*值和ADC值。在對傳統MR圖像進行評價的基礎上，將4個感興趣的區域（ROIs）放置于肝實質右葉的中肝（中門靜脈水平）T2*和ADC圖上，以測量每個切片肝段的信號強度。ROIs測量覆蓋149～151 mm2。每個患者的4個ROIs的T2*值和ADC值均為平均值。每個患者的T2*值和ADC值的均數和標準差均被記下并被用來做統計分析。由于鄰近肺的空氣易受磁敏感性偽影的影響，離肝緣更近的軸向切片被排除在外，以避免肝臟內的膽管和大血管運動偽像，包括心臟和主動脈的脈動運動偽差以及肝的中央血管區域。

1.3 觀察指標 比較肝纖維化各階段的肝T2*值與ADC值，分析T2*值和ADC值對S1～4期纖維化分期的診斷效果，分析T2*值和ADC值在預測纖維化0期患者出現纖維化1期或更高階段（≥S1），纖維化1期和以下患者出現2期或更高階段（≥S2），纖維化2期或以下患者出現3期或更高階段（≥S3）的效力。

1.4 統計學處理 使用SPSS 19.0軟件（MedCalc Softwar）對所得數據進行分布和偏態檢查，T2*值和ADC值為非正態分布數據，故其相關性采用斯皮爾曼等級（Spearman）秩相關系數非參數法，T2*值和ADC值在不同纖維化階段檢測采用kruskal-Wallis H檢驗;構建接受者操作特性曲線（ROC），計算曲線下面積（AUC），在靈敏性和特異性的交切上選擇最優截斷值，用非參數檢驗對用來預測纖維化期的肝臟ADC值和T2*值的AUC進行等量對比，使用非參數Wilcoxon測試對ADC值和T2*值進行配對比較。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較 試驗組男22例，女20例;平均年齡（40.75±10.92）歲。對照組男14名，女10名;平均年齡（40.69±10.58）歲。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 肝纖維化各階段的肝T2*值與ADC值比較 每個纖維化階段的T2*值和ADC值在2～4期均有明顯的重疊;纖維化期和T2*及ADC值均呈顯著正相關（r=0.389、0.665，P<0.001）;T2*值和ADC值在不同纖維化階段比較差異均有統計學意義（H=19.904、28.954，P<0.001）。見圖1、2。

2.3 T2*值和ADC值對S1～4期纖維化分期的診斷效果 ROC分析顯示，T2*值和ADC值的AUC分別為0.814和0.762，與ADC值相比，T2*值在預測纖維化階段的能力較為顯著（Z=-6.846，P<0.001）。見圖3。

2.4 肝臟T2*值和ADC值的敏感、特異性分析 ROC分析顯示，與ADC值比較，T2*值在區分≥S1、≥S2、≥S3時的AUC值均有更好的表現（P<0.05）;另外在識別≥S1期時，T2*值和ADC值的AUC、敏感性和特異性為0.988、100%和89.7%。見表1。

3 討論

在慢性肝病的評估中，核磁共振已成為一種越來越重要的影像技術。然而，傳統的核磁共振在評估慢性肝炎的疾病活動方面作用有限。通過使用核磁共振擴散加權成像（DWI）計算ADC，水擴散得以量化。DWI給慢性病毒性肝炎患者的肝纖維化和肝硬化的評估帶來了希望。一些研究者推薦了ADC截斷值，用來區分正常和較低的纖維化階段和中晚期纖維化和肝硬化[5-6，10-16]。研究發現，肝硬化患者的ADC值低于非肝硬化患者或健康志愿者的ADC值[5-7，17]，此外，一些研究還評估了ADC值在評估纖維化中期階段的有效性[15]。本研究與先前的研究保持一致，在本研究中，通過比對DWI的ADC值，肝組織纖維化≥S2、≥S3顯示敏感性為78.9%和78.9%，特異性為86.3%和83.8%。

由于磁場不均勻會引起橫向弛豫，T2*弛豫只能通過梯度回聲（GRE）成像來觀察。T2*弛豫是與GRE序列圖像對比的主要決定因素之一，是許多MR應用的基礎。不同組織和材料之間的不同易感性造成了磁場不均勻，使得T2*弛豫速度加快，導致GRE圖像信號強度降低[18]。肝纖維化幾乎是所有慢性肝損傷的一種非特異性反映，并導致細胞外基質蛋白（如膠原）過度積累。肝纖維化的變化程度對肝臟的生物結構有明顯的改變，T2弛豫率也可能會有所反映。在肝纖維化早期，肝組織有缺氧和微循環障礙，隨著纖維化的發展，肝動脈緩沖減少，而微循環障礙逐漸增加，肝實質內的血氧含量明顯減少，并改變了局部T2*。本文研究了肝纖維化對擴散速率和T2*值的影響，在肝纖維化階段，局部磁化率的變化逐漸顯著。肝組織MRI信號發生了相應的變化。因此，可以通過測量肝組織的平均T2*值和ADC值來預測肝纖維化，并對檢測慢性病毒性肝炎患者肝纖維化階段的T2*值和ADC值的診斷性能進行評估和比較。本研究發現，在使用組織病理學作為參考標準時，T2*值相比于ADC值評估纖維化嚴重程度的能力更高。

明確區分纖維化階段是至關重要的，因為，根據美國肝臟疾病研究協會的研究，只有觀測到病患為實質纖維化（≥S2）時，患者才可以接受抗病毒治療。對于3期或更高階段的纖維化的高精度識別也很重要，因為晚期肝纖維化或肝硬化的患者應篩查門脈高壓和肝細胞癌[2]。本研究顯示患者從S0～S4的T2*值和ADC值比較差異均有統計學意義（P<0.001）;用ROC來分析纖維化S1～S4期，其T2*值比ADC值顯示出了更強的診斷能力（P<0.05），提示與ADC值相比，T2*值預測纖維化階段的能力明顯更高。而且本研究ROC分析顯示，與ADC值比較，T2*值在區分≥S1、≥S2、≥S3時的AUC值均有更好的表現（P<0.05），在識別≥S1期時，T2*值和ADC值的AUC、敏感性和特異性為0.988、100%和89.7%。

筆者發現，每個纖維化階段的T2*值和ADC值在2～4期均有明顯的重疊，對比ADC值，T2*值預測肝纖維化具有更高的診斷效率，能更好地區分纖維化和無纖維化，且在S1～3期的截斷值有更明顯的優勢。筆者認為T2*成像的方法掃描時間更短，患者的依從性也較好，故可列入臨床常規序列，并可進一步改善磁共振成像，用于肝纖維化的數量階段診斷。作為一種描述肝組織特點的數量化且無創的技術，其有潛力進行安全縱向評估且能預測疾病進展和退化和/或對治療的反應，而不需要重復進行肝活檢。這在過去是不可能的，并為用于肝代謝疾病的新治療策略的研究和臨床應用開辟了許多可能性。但這項研究有一些潛在的局限性，首先，S3、S4期的小樣本量可能導致統計學偏差;其次，本研究沒有評估脂肪變性、鐵超載和肝組織炎癥的影響;第三，筆者在進行MRI時納入了近10個月內進行過活檢的受試者，纖維化階段在活檢和成像分析期間有可能發生改變，這也會影響研究結果。

綜上所述，肝纖維化是動態的，且經過早期和個性化治療，其有潛力成為可逆過程，本文初步研究表明，多回聲呼吸控制T2加權梯度回波序列對于快速、非侵入性和準確的肝纖維化階段的評估非常有用，并且可以很容易地被納入常規的MRI方案中，可以作為一種技術用于判定抗病毒治療和監測慢性肝炎患者的治療反應，并有潛力替代部分患者的肝活檢。

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（收稿日期：2018-11-23） （本文編輯：董悅）