軍團菌感染繼發機化性肺炎一例并文獻回顧

熊鑫 趙惠敏 吳文杰 楊霽 薛兵

北京市垂楊柳醫院呼吸內科100022

機化性肺炎 (organizing pneumonia,OP),也稱閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎 (bronchiolitis obhterans with organizing pneumonia,BOOP),是以細支氣管、肺泡管、肺泡腔內肉芽腫形成為特征的肺部非特異性炎癥[1],歸屬于間質性肺炎[2]。2002年,ATS/ERS將特發性機化性肺炎命名為隱源性機化性肺炎 (cryptogenic organizing pneumonia,COP),而與其他疾病相關的OP 則稱為繼發性機化性肺炎 (secondary organizing pneumonia,SOP)[3]。COP與SOP雖然統稱為OP,但兩者的臨床表現、治療和預后并不相同,應進一步區分[4]。SOP 臨床研究相對較少,細菌感染所致SOP報道更少,臨床很容易誤診為單純細菌感染而給予大量抗生素抗感染治療,造成病情延誤以及醫療資源的浪費[5]。本研究報道1例軍團菌感染導致SOP病例,回顧相關文獻,對其臨床特點進行總結、歸納如下,以提高臨床醫師對該病的認識。

1 病例介紹

患者,男,56歲。主因 “間斷發熱9 d,腹瀉3 d,加重伴咳嗽2 d”于2016年6月12日就診于北京市垂楊柳醫院?；颊? d前勞累后于潮濕、發霉的洗澡間淋浴后出現周身乏力,關節肌肉疼痛,伴發熱,自測體溫37.8 ℃,無畏寒、寒戰,未治療。8 d 前患者體溫達39.4 ℃,輕度畏寒,無咽痛、咳嗽、腹痛、腹瀉,就診于社區醫院,自訴完善血常規檢查,白細胞10.2×109/L,診斷 “呼吸道感染”,給予口服頭孢類抗生素 (具體不詳)治療,無效,體溫進一步上升,最高達40.4 ℃,乏力明顯,發熱時伴肌肉疼痛。3 d前患者開始出現腹瀉、稀水便,每日大便10余次,伴有腹痛,無嘔吐,再次就診于社區醫院,未留取便常規,考慮：腸炎,給予依替米星0.3 g,1次/d靜脈滴注,抗感染治療。2 d前患者開始出現咳嗽、咳痰,黏稠白痰,量較多,偶有咳血 (痰中帶血),體溫仍無下降趨勢,每日最高體溫在40℃以上,服用退熱藥物體溫下降不明顯,就診于某三級醫院,完善胸部CT,考慮 “肺炎”,遂至我院住院治療。既往體健,否認肝炎、結核等傳染病史,否認手術、外傷史,否認性病、冶游史,否認家族遺傳病史及惡性病史。吸煙20 余年,20 支/d,已戒10 年,否認嗜酒。

查體：體溫39.7 ℃,脈搏87 次/min,呼吸22 次/min,血 壓 116/55 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa),意識清楚,精神差,行走費力,心率87次/min,律齊,各瓣膜聽診區未及雜音。右上肺觸覺語顫增強,右中上肺叩濁,雙肺呼吸音粗,右上肺呼吸音稍低,腹軟,無壓痛,腸鳴音7次/分,雙下肢不腫。胸部CT (外院)：右肺上葉炎癥,縱隔內多發增大淋巴結。2016年6月12日血常規白細胞計數：11.0×109/L、中性粒細胞百分數：79.7%、中性粒細胞計數：8.8×109/L,快速C反應蛋白＞120 mg/L。痰抗酸、甲、乙型流感篩查、輪狀病毒陰性,支原體抗體陰性,軍團菌尿抗原陽性,便潛血陰性,白細胞 (++),尿酮體陰性。動脈血氣分析 (未吸氧)：酸堿度7.56、氧分壓79 mmHg、二氧化碳分壓22 mmHg、氧飽和96%,鉀2.7 mmol/L、鈉120 mmol/L、葡萄糖6.3 mmol/L、碳酸氫根濃度19.7 mmol/L。腫瘤標記物陰性,凝血功能正常,心肌酶正常,生化：丙氨酸轉氨酶 (alanine aminotransfetase,ALT)59 U/L,天冬氨酸轉氨酶 (aspartate aminotransferase,AST)103.8 U/L,肌酸激酶(creatine kinase,CK)631 U/L,乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)452 U/L,C 反應蛋白283.3 mg/L,ESR 68 mm/1 h。

診斷軍團菌肺炎,給予補液,糾正電解質紊亂,阿奇霉素0.5 g,1次/d聯合莫西沙星0.4 g,1次/d靜脈滴注治療?；颊呷朐旱? 天出現精神差、胸悶、血氧下降,指氧飽和度93% (吸氧2 L/min)。復查胸部CT：右肺大片磨玻璃及實變影面積較前增大,縱隔內多發腫大淋巴結,右側胸腔積液,心包少量積液,見圖1。住院第4天腹瀉停止,但仍發熱,體溫波動于38.5～41 ℃,胸悶癥狀進一步加重,復查動脈血氣 (面罩吸氧3 L/min)：酸堿度7.5、氧分壓57 mmHg、二氧化碳分壓25 mmHg、氧飽和度92%。因呼吸困難加重,患者不能耐受支氣管鏡檢查,遂行超聲引導下經皮肺穿刺,同時給予甲潑尼龍 (甲強龍)80 mg,1 次/d 靜脈滴注,住院第7 天,體溫正常,胸悶癥狀較前改善,更換為鼻導管吸氧2 L/min,指氧飽和度94%。外院病理回報：右肺上葉組織,肺泡間隔增寬,可見淋巴漿細胞浸潤,肺泡上皮細胞輕度增生,部分肺泡腔可見蛋白性水腫液,可見Masson小體形成、多量紅細胞及巨噬細胞,未見腫瘤細胞,考慮OP,見圖2。臨床診斷軍團菌感染導致SOP,共給予患者甲強龍80 mg 1次/d應用5 d,莫西沙星14 d,阿奇霉素10 d,出院前復查血常規正常,AST、ALT、LDH 正常,C反應蛋白80 mg/L,復查胸部CT,病變明顯吸收,右肺中葉纖維條索形成,胸腔積液、心包積液消失,見圖3,遂安排其出院,院外繼續口服莫西沙星0.4 g,1次/d共1周。出院2個月后復查胸部CT 病變基本吸收,見圖4,隨訪2年無復發。

圖1 患者入院胸部CT (2016年6月13日) A：右肺上葉大片狀磨玻璃密度影及實變影,可見支氣管充氣征。伴右側胸腔積液,心包積液;B：右肺大片實變影,可見支氣管充氣征及周邊磨玻璃密度滲出影,伴右側胸腔積液,心包積液

圖2 超聲引導下經皮肺穿刺病理 HE ×100

圖3 治療后復查胸部CT (2016年6月23日) A：右肺上葉大片狀磨玻璃密度影及實變影較前明顯吸收;B：右肺大片狀實變影及磨玻璃密度影較前明顯吸收,少量纖維條索形成,胸腔積液,心包積液消失

圖4 出院2個月后復查胸部CT (2016年8月10日)A：右肺上葉病灶基本吸收;B：右肺實變病灶基本吸收

2 文獻回顧

我們以 “軍團菌,機化性肺炎”為檢索詞,檢索萬方數據庫, 未檢索到相關文獻。 以“legionella AND organizing pneumonia”為檢索詞,從Pub Med上共檢索到3篇相關文獻,且均為外文文獻,1例為BOOP回顧性分析研究中發現的軍團菌肺炎導致SOP;1篇經肺活檢證實的個案報道;1篇為軍團菌導致SOP的CT 研究。

最早的報道是1996 年西班牙的一項研究[6],回顧分析了從1992～1994年馬德里醫院診斷的6例BOOP病例,并發現了1例經支氣管鏡活檢證實的繼發于軍團菌肺炎的SOP 病例,CT 表現為雙側外周分布的肺泡浸潤影,且對激素治療敏感。2002年西班牙的Alemán等[7]報道了1 例伴有長期吸煙史的47歲男性病例,存在咳嗽、咳痰及發熱癥狀,經支氣管鏡肺活檢確診為軍團菌肺炎所致SOP,且經過糖皮質激素1 mg·kg-1·d-1治療,獲得了滿意療效。2011年日本的Haroon等[8]對5例散發的軍團菌肺炎繼發SOP 病例的CT 進行了回顧研究,并隨訪了14 d。其中男4例,女1例,年齡51～69歲,表現為發熱伴咳嗽、咳痰,體溫波動于39.2～40.0 ℃,伴有白細胞升高,預后均較好。該研究發現軍團菌肺炎所致SOP 的最常見表現為實變和磨玻璃影 (ground-glass opacities,GGO)伴或不伴支氣管充氣征。病變多延 (沿)胸膜下分布或支氣管血管周圍分布,其中胸膜下型4例,支氣管血管周圍型1 例,小葉間隔增厚1例,胸腔積液1例。并得出結論軍團菌肺炎導致的SOP胸膜下型是最常見的表現形式,該研究病例數很少,此結論得出較為牽強。14 d后均出現了機化表現,推測上皮細胞的損傷程度和隨后的組織修復可能會影響其放射學表現。

3 討論

SOP與吸煙相關性尚不明確。有研究認為結締組織病相關SOP最常見,感染相關SOP相對少見[9]。但方芳等[10]在對635例老年人的尸檢資料進行匯總,發現95 例為OP,并發現細菌感染是老年OP的重要因素?？梢姼腥緦е耂OP 并不少見,特別在老年患者中,但尚未關于老年患者和非老年患者由感染導致SOP的概率存在差異的研究。目前已知感染導致SOP 的病原體包括流感病毒、支原體、大腸埃希菌[5],銅綠假單胞菌[11]、鮑曼不動桿菌[12]等,免疫低下人群感染肺孢子菌后的SOP也有報道[13-14]。可見,只要肺泡上皮受損,就有可能導致OP過程的啟動。軍團菌肺炎導致的SOP臨床報道極少,分析其中原因： (1)軍團菌肺炎確診困難,細菌培養仍是軍團菌肺炎診斷的“金標準”,但其培養條件苛刻,時間長,不利于臨床的早期、快速診斷[15-16]。尿抗原檢測具有快速、特異度和敏感度高的特點,且不受藥物的影響,已成為診斷軍團菌肺炎的一線方法。但尿抗原檢測并不能診斷所有軍團菌的亞型,單獨應用尿抗原檢測可能導致漏診[17]。二代基因測序對軍團菌肺炎的診斷存在一定優勢,但費用較高,并未列入醫保報銷范圍,使其臨床推廣受到一定限制;(2)病理標本數量較少,臨床遇到肺炎延遲吸或治療效果不佳時,更多的是抗生素種類的更換或升級,很少因此而行穿刺活檢,因此獲得病理標本機會較少,可能是感染繼發SOP 診斷率低的主要原因。臨床已普遍接受軍團菌肺炎吸收延遲,治療所需時間長的情況,病理檢查更是少見。因此,有理由認為,軍團菌肺炎導致的SOP的實際發生率并不像報道那樣少見。

SOP一般病程較短,臨床表現多樣[18],與COP相比,更易出現發熱、胸腔積液等表現[19]。文獻中報道的軍團菌感染導致的SOP均存在咳嗽、咳痰及發熱癥狀[6-8]。本例除具有上述癥狀外,持續的高熱給人印象深刻,肺外表現更加突出,呼吸困難和低氧更顯著。機化所致的細支氣管、肺泡管以及肺泡腔內廣泛的肉芽組織填充,使得換氣及彌散功能受損,從而表現出了明顯的低氧,而無二氧化碳潴留。而COP尚未發現肺外表現的相關報道,低氧及持續高熱也較少見。此例相比其他致病菌所致SOP具有更高的體溫,更多的肺外癥狀及更明顯的低氧,均來自于軍團菌肺炎的表現,因此認為,感染導致的SOP 的癥狀更依賴原發致病菌的臨床特點,可作為SOP與COP的鑒別點。

影像學是輔助診斷OP的重要手段,但表現多變缺乏特征性,大多表現為雙側肺部滲出性病變[20]。Baha等[21]對56 例 OP 患者的研究發現,風濕免疫疾病是SOP最常見的病因,并認為SOP影像學與COP相似。但此研究所納入的SOP病例的病因中無1例感染導致,因此,筆者認為該研究存在一定的局限性。目前感染導致SOP 影像學特點尚無相關研究報道。軍團菌肺炎影像學可表現為大片實變影、斑片影、GGO 影,也可混合存在[22]。呈多葉多段分布,而且病變區常常合并肺的間質纖維化、空洞及胸腔積液[23]。相對特異性的表現是磨玻璃影中混雜著邊緣相對清晰的實變影[24]。而軍團菌肺炎導致SOP常表現為延胸膜下分布或支氣管血管周圍分布的實變和GGO 伴或不伴支氣管充氣征,其中胸膜下型最具特征性[8]。本例影像表現為多部位的GGO 和實變影,存在支氣管充氣征,伴有胸腔積液及心包積液,吸收過程中纖維條索成分顯現。因此有理由認為軍團菌肺炎導致的SOP影像表現與軍團菌肺炎影像特點基本一致,但疾病時限的早晚不同表現會有所區別。而軍團菌肺炎影像學的延遲吸收及纖維化表現是否是合并SOP的表現,仍需研究進一步證實。

病理是診斷OP 的 “金標準”,標本可由支氣管鏡肺活檢或經皮肺活檢獲取[25]。OP是肺組織對各種損傷所產生的非特異性反應,存在一定的可逆性,病理表現為呼吸性細支氣管、終末細支氣管、肺泡管以及肺泡腔內廣泛的肉芽組織填充,Masson小體形成。研究認為COP 和SOP 在病理上無明顯差別,因此不能單獨依靠病理進行區分[26],而應同時結合病史、臨床特征、影像學表現綜合考慮,作出最終診斷。目前尚無單獨針對感染導致SOP 的治療指南,多參照OP 治療方法。糖皮質激素作為治療OP的首選藥物,其有效率可達90.7%,口服潑尼松起始劑量0.75 mg·kg-1·d-1,4周后逐步減量,總療程一般6～12個月[27]。感染導致SOP是否必須應用激素,以及具體激素使用時間尚無定論,也未見相關研究報道。一般SOP預后較好[9],結締組織病導致的SOP 預后稍差,尤其是合并多肌炎/皮肌炎者預后更差[27]。本例在敏感抗生素治療情況下病情加重,血氧下降,應用糖皮質激素僅5 d,癥狀迅速緩解,2個月后病灶完全吸收。筆者認為,對于確診軍團菌感染導致的SOP,盡早給與短期激素使用,可以獲得滿意療效。本例從癥狀出現至病理確診,共經歷16 d。激素應用5 d 后停用,但仍獲得了滿意療效,可為今后感染導致SOP 的診治探索提供一定的幫助。

通過對上述病例及文獻的總結,筆者認為感染導致的SOP并不少見,但臨床認識不足,尚未引起足夠重視。在軍團菌肺炎診斷明確,且給予充分針對性治療的情況下,病灶進一步實變、范圍增大,不應單純考慮軍團菌肺炎的延遲吸收,伴有氣短、呼吸困難加重時,應警惕SOP 可能,可盡早完善肺穿刺檢查,以免誤診、漏診。短期的激素治療可取得較好的臨床療效,在無法取得病理的情況下,臨床若考慮有繼發機化的可能,可嘗試應用。軍團菌肺炎的延遲吸收及肺纖維化表現與SOP 存在一定的內在聯系,可能是軍團菌肺炎導致SOP的表現,但是否軍團菌肺炎的自然病程中均可表現出機化傾向,需要進一步研究證實。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

志謝本研究得到北京大學第三醫院呼吸內科孫永昌教授指導