NCCN軟組織肉瘤臨床實踐指南腹膜后軟組織肉瘤部分解讀

閭晨濤， 陸維祺

1.上海市(復旦大學附屬)公共衛(wèi)生臨床中心，復旦大學附屬中山醫(yī)院南院普通外科，上海 200083 2.復旦大學附屬中山醫(yī)院普通外科，上海 200032

軟組織肉瘤(soft tissue sarcoma, STS)是一組來源于黏液、纖維、脂肪、平滑肌、滑膜、橫紋肌、間皮、血管和淋巴管等結締組織的惡性腫瘤。美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)STS臨床實踐指南2018第2版中分別闡述了四肢、體表/軀干和頭頸部的STS、腹膜后和腹腔STS、胃腸道間質瘤(gastrointestinal stromal tumor, GIST)、硬纖維瘤(侵襲性纖維瘤)和橫紋肌肉瘤的臨床診療規(guī)范。作為普通外科醫(yī)師，筆者所在團隊多年來一直專注于腹膜后軟組織腫瘤的治療，現從外科學角度對NCCN指南2018版中涉及腹膜后及腹腔STS的部分作初步解讀，供同行參考。

1 概 述

腹膜后軟組織肉瘤(retroperitoneal sarcoma，RPS)占所有STS的10%～15%，年發(fā)病率在美國約為0.27/10 萬[1-2]，目前無確切的關于中國RPS患者的流行病學數據。從解剖部位及來源來講，RPS 系指原發(fā)于腹膜后間隙的腫瘤，不包括原發(fā)于腹膜后實質臟器如胰腺、腎上腺、腎臟及十二指腸的腫瘤，也不包括腹膜后的轉移性腫瘤；從組織學類型來看，成人RPS最常見的類型為脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤，其次為未分化肉瘤(包括多形性未分化肉瘤)。

2 臨床試驗

NCCN發(fā)布的每份腫瘤臨床實踐指南在第1頁顯著位置均提及臨床試驗的重要性。“NCCN確信對于任何癌癥患者來說最佳治療存在于臨床試驗之中，特別鼓勵患者參與臨床試驗”。目前，針對RPS的臨床試驗相比其他腫瘤少，在Clinicaltrials.gov以“retroperitoneal sarcoma”為關鍵字搜索，只有13項結果，其中僅有3項與外科手術相關，其余多與藥物治療相關。RPS外科手術相關的RCT證據如此之少的原因在于其種類繁多、病理類型復雜、腫瘤異質性高，但發(fā)病率低，RCT研究的設計、病例募集、試驗完成均有較大難度。但是已有數項評估術前或術中放療聯(lián)合手術對比單純手術效果的臨床研究正在進行中。相信一系列的在研項目和即將進行的臨床試驗必將為RPS外科治療帶來新的啟示。

3 多學科診療模式(multi-disicipline team, MDT)

NCCN指南強調，在開始治療之前，所有患者的病情必須經由具有肉瘤診治經驗的專家組成的多學科團隊進行評估[3]。NCCN建議每位患者都進入MDT討論，而“軟組織肉瘤診治中國專家共識”(2015版)[4]建議“對于診斷疑難復雜或在治療上各學科存在爭議的STS患者，組織骨與STS外科、腫瘤內科、放療科、影像科、病理科和介入治療科等相關科室的專家進行討論。但是對于已經獲得R0切除、病理級別較低的Ⅰ級或部分Ⅱ級STS，術后予以定期隨訪或局部輔助放射治療即可，無需所有病例均一成不變、刻板地進行多學科討論”[4]。

作為國內首家腹部及腹膜后STS MDT團隊，我們認為雖然RPS發(fā)病率低，但我國人口基數大，發(fā)病總人數明顯多于歐美。從衛(wèi)生經濟學的角度，診斷明確、治療方案明晰、患者病情相對簡單的無需討論，以節(jié)約醫(yī)療資源和患者時間及費用。從外科角度而言，對于可切除的RPS，當腫瘤解剖結構復雜，涉及重要器官、組織和血管，手術難度和風險很大時，常須經包括泌尿外科、血管外科在內的外科MDT聯(lián)合討論后手術。較以往普通外科獨立手術，多科協(xié)作明顯提高了腫瘤的完整切除率，延長了患者的生存期，提高了其生活質量。

雖然MDT治療療效顯著，但也存在不少問題。MDT在整合各?？埔庖姷耐瑫r，也會因為專科交織而出現爭議。第一，MDT內雖然有各個?？频膶＜遥珜＜覍δ硞€病例的理解仍然多從各自?？平嵌瓤紤]，對其他專家的意見或因為專業(yè)限制無法給出適當的支持或反駁意見，或因為病例與?？葡嚓P性不大而不加以重視。第二，根據MDT建立規(guī)則，每個MDT團隊均有召集人或負責人，而該專家在團隊內的地位相對較高，給出的意見相對受重視，可能影響其他專家的判斷。筆者是復旦大學附屬中山醫(yī)院腹部和腹膜后STS MDT的召集人和負責人，腫瘤內科教授是第二負責人，討論的病例大多來自于普通外科和腫瘤內科，來源于其他參與科室(如泌尿外科、血管外科、心外科、婦科等)的病例較少。在無特別治療方向的情況下，外科醫(yī)師主導的MDT可能對病例的治療更容易傾向手術，內科醫(yī)師主導的MDT則可能首先考慮化療。第三，MDT討論以循證醫(yī)學為主，腫瘤內科用藥已有RCT證據支持，但外科手術相關的RCT證據幾乎沒有。循證醫(yī)學證據對手術治療支持不足，外科醫(yī)師多憑經驗考慮手術指征，特別是當放射科醫(yī)師強調腫瘤與周圍組織器官血管的聯(lián)系緊密時，常影響外科醫(yī)師的手術決心，從而可能降低了選擇手術治療患者的比例。因此，軟組織腫瘤MDT必須在各科室、各專業(yè)、各專家之間尋求合理的平衡，從而為RPS患者提供更有利的圍手術期處理。

4 活 檢

NCCN高度推薦“在治療前行肉瘤活檢以助診斷和分級；活檢必須由有經驗的外科醫(yī)師或放射科醫(yī)師完成，活檢穿刺道應包括在預計切除的范圍之內”。但是，如果評估認為腫瘤可完整切除，活檢并不一定需要；如果懷疑其他惡性腫瘤的可能性較肉瘤大，則需要實施活檢。擬行新輔助治療(放療、化療)的病例治療前必須通過活檢取得病理結果。相對于開腹活檢，優(yōu)先考慮影像引導的空心針活檢，但必須考慮到有限的穿刺活檢標本可能會低估分級。細針穿刺抽吸較空心針活檢簡便，但經常由于過少的標本量而無法獲得準確的診斷，因此并不推薦[5]?？招尼槾┐虄?yōu)于開腹活檢，但若腫瘤深在或存在出血損傷等特殊情況，由具有經驗的外科醫(yī)師進行開腹活檢仍然是十分必要的。

近期，NCCN發(fā)布了2019年第1版STS臨床指南。其在活檢部分將切除前免活檢僅限于分化好的脂肪肉瘤，刪除了“相對于開腹活檢，優(yōu)先考慮影像引導的空心針活檢”，但討論部分尚未更新，因此尚不明確NCCN(2019)作此修訂的原因。

有醫(yī)師擔心空心針穿刺道種植轉移。最近，一項RPS穿刺活檢研究[6]顯示，在255例中，只有5例(<2%)出現活檢針道種植，這5例均未使用同軸技術，而是直接經腹穿刺，說明影像引導下同軸空心針穿刺活檢安全性較高。筆者所在臨床中心基本遵循NCCN推薦的活檢原則，空心針活檢多應用于評估不可切除的、病理分類不明的腹膜后腫瘤，迄今無針道種植發(fā)生。對于部分位置不適宜進行穿刺活檢的腫瘤，在完善準備的前提下行開腹或腹腔鏡活檢。

5 STS分期

NCCN STS臨床實踐指南2018第2版較之前的版本一個顯著的變化是采用了美國癌癥聯(lián)合會(AJCC)第8版STS分期。AJCC第8版STS分期較第7版有以下變化：(1)RPS使用與修訂后的四肢與軀干肉瘤相同的腫瘤大小分期(T)；(2)取消T分期標準中腫瘤淺表與深部位置的描述；(3)T分期由2級分法改為4級分法；(4)T3定義為腫瘤最大徑大于10 cm且小于或等于15 cm，T4定義為腫瘤最大徑大于15 cm(圖1)。AJCC STS分期較消化道腫瘤分期多了分級的判定，且采用法國國家癌癥中心(FNCLCC)的分級評分標準，分級依據包括腫瘤分化、核分裂像和壞死程度。

圖1 AJCC第8版RPS分期與第7版的異同

一種好的腫瘤分期標準必須滿足以下條件：評價標準嚴謹；為腫瘤患者提供可追溯的分期參考；包含預后的評價手段。AJCC分期經過多次修訂后，第8版結合歐洲肉瘤組織學分級標準，較第7版進一步細化，但仍有可商榷之處。STS分期標準制定困難的根本原因在于STS的異質性高，有50多種類型，難以作出適合所有亞型的分期標準。因此合適的分期應建立在分型的基礎上。但是，如果50多種類型各有各的分期，就增加了分期的復雜性，不利于臨床應用。因此，更精確的STS分期和預后分析值得進行更深入的研究。Gold教授及其團隊[7]研究了列線圖對GIST和硬纖維瘤患者無進展生存期(PFS)的預測價值，提示列線圖預測軟組織肉瘤患者預后的效果較好。首先，列線圖來源于臨床大數據；其次，列線圖直接給出了與預后正相關和負相關的指標，對臨床有很好的指導意義。RPS發(fā)病率低、異質性高，建立有價值的分期系統(tǒng)的任務任重道遠，需要幾代學者的不懈努力。

6 手術治療

對局部腫瘤施以切緣陰性的完整手術切除是對腹膜后/腹腔軟組織肉瘤(RP/A-STS)患者標準的根治性治療措施。術后切緣狀態(tài)是長期無疾病生存的重要影響因子[8]。NCCN指南提及，有2項研究[9-10]發(fā)現，在高通量中心對腫瘤予以擴大切除(間室切除或擴大臟器整塊切除)有助于提高局部控制率。但NCCN表示雖然結果令人欣喜，但仍需要在前瞻性臨床試驗中進一步驗證手術技術及要點。

此類手術爭議較大。此策略的支持依據主要為：(1)回顧性研究[11]提示，擴大切除范圍能降低鏡下切緣陽性率，而局部復發(fā)率與切緣陽性率負相關；(2)腹膜后脂肪肉瘤如果手術不徹底，則更易導致局部復發(fā)和去分化風險；(3)鄰近器官的鏡下浸潤時有發(fā)生，因此手術切緣必須超過肉眼浸潤處；(4)目前缺乏能在術前、術中判定鄰近組織是否被腫瘤浸潤的方法(冰凍切片病理學檢查僅在評估血管平滑肌肉瘤或神經切緣等情況下有輔助作用)，而手術中直接切除腫瘤侵及范圍以外的鄰近組織是避免切緣陽性的唯一方法。此策略的反對依據主要為：(1)目前廣泛多器官切除的理論依據來源于一項回顧性、單中心針對首發(fā)RPS的研究[11]，缺乏更多中心的研究數據支持，循證醫(yī)學證據級別不夠。(2)該項研究[11]中，鄰近臟器切除后，40%患者病理檢查未發(fā)現浸潤，這種以盲目擴大切除范圍來獲得R0結局的手術方式欠規(guī)范。(3)組織學類型的差異導致有些腫瘤以遠處轉移為主(如血管平滑肌肉瘤)，有些則以局部復發(fā)為主(如分化好的脂肪肉瘤)。去分化脂肪肉瘤遠處轉移較多，擴大局部手術范圍的優(yōu)勢尚不清楚。而無差別的擴大手術會給部分患者帶來不必要的創(chuàng)傷。對于腫瘤生物學行為良好、潛在生存時間長、無轉移而生存時間長、腫瘤生長慢或多灶性腫瘤患者，首次手術即擴大并不合適。(4)聯(lián)合切除的組織多為對機體核心功能影響較小的腸管、肌肉等，并非有關聯(lián)的均切除，這不是真正的“擴大手術”[12]。

比較雙方的論點論據，可以發(fā)現一個有趣的現象：根據同一項研究，能得出相互對立的結論。導致該現象的主要原因可能為RPS的發(fā)病率太低，相關臨床研究多為回顧性，且集中于幾個大的中心。我們團隊認為：對于以局部復發(fā)為主要進展模式的脂肪肉瘤等STS，已有證據[13]表明手術切緣是影響預后的獨立因素，首次手術即可行腫瘤整體+鄰近組織結構的同期切除，如果周圍沒有重要器官，可以適當擴大手術范圍，以避免鏡下切緣陽性。評估腎臟、十二指腸、肝臟、胰腺等臟器的切除與否，以及決定切除哪些血管神經結構時，應在腫瘤的局部控制及機體長期功能受損間進行權衡，并綜合考慮患者個體情況。對于以遠處轉移為主要進展模式的平滑肌肉瘤等，擴大手術范圍并不能降低遠處復發(fā)率，不宜行擴大切除手術。希望能有新的診斷工具在術前、術中準確確定切緣。

由于此類腫瘤少見且復雜，腹膜后手術涉及多個重要器官及血管神經等結構，無論是否行擴大手術，手術的主要目標均為整塊切除+陰性切緣。對STS的評估與治療應在具備STS MDT的高流量專業(yè)STS診治中心完成，高流量中心有必要作為區(qū)域性的轉診中心，以使此類腫瘤患者獲得更專業(yè)的診治。近期研究[14]提示，在高流量中心進行手術的安全性較高、并發(fā)癥發(fā)生率較低，提示此類腫瘤應該轉至專業(yè)中心治療，以期在擴大手術范圍和降低并發(fā)癥之間獲得最佳平衡。我們團隊的RPS外科中心的經驗表明，隨著治療患者的增加，手術切除率、并發(fā)癥發(fā)生率、圍手術期死亡率明顯降低，已接近國際先進水平。部分基層臨床外科醫(yī)師認為首發(fā)的、包膜完整的、不累及重要器官的腹膜后脂肪肉瘤可以完整切除，達到R1甚至R0切除，不一定要到高通量中心就診。但我們團隊的經驗表明，對RPS的手術治療不是一個單純切除的問題，須多個手術科室協(xié)作及麻醉科、重癥監(jiān)護室的配合，依賴病理科準確而及時完備的病理診斷和基因診斷，同時涉及到治療的連續(xù)性和規(guī)范性。基層醫(yī)院也許可以做一次切除，但缺乏進行后續(xù)的病理檢測、隨訪、治療的能力。手術無法給患者帶來持久獲益時，建議交給更有經驗的高通量中心，讓患者接受更合適的治療。

對于復發(fā)腫瘤是否可以進行再切除，NCCN 2018年第3版指南指出：“如果技術上可行，可以考慮再次切除”，即技術可行性優(yōu)于組織學指導。剛剛發(fā)布的2019第1版將此句修改為“對于低級別病變或分化好的脂肪肉瘤，如果技術上可行，可以考慮再次切除”。此處修改將再次手術指征進一步限制，可能是考慮到高級別病變再手術未必能給患者帶來益處。我們團隊的經驗表明：再切除指征必須嚴格把握，再手術的評估必須建立在詳實的既往治療手術史、精準的病理診斷、準確的影像學資料和患者家屬充分溝通的基礎上，確定手術可獲益方可進行；切忌為了滿足患者的個人需求而盲目手術。

7 放 療

NCCN指南提及，放療可作為可切除病例的術前治療和不可切除病例的初始治療手段，但強調放療不可替代規(guī)范的手術切除。

術前放療可減少術中腫瘤細胞的脫落。術前放療后腫瘤可能縮小或不變，但假包膜會增厚且去細胞化，降低切除難度和復發(fā)風險。大多數中心照射整個手術區(qū)域，但放療對切口愈合不利[15]。接受術前或術后放療的患者易出現較多的切口并發(fā)癥。我們團隊的經驗提示術前放療有時可使原來不可切除的病灶縮小變?yōu)榭汕谐虼?，對于預估無法完整切除或完整切除時累及器官較多或創(chuàng)傷巨大的病例，應交由MDT討論，評估進行術前放療的可行性。如果患者接受術前放療，為避免腫瘤急性壞死和邊緣正常組織照射后的炎癥反應影響手術操作，以及降低切口并發(fā)癥，建議手術安排在放療后4周后。

近年來對術中放療(intra-operative radiotherapy, IORT)的研究較多，部分得出了比較積極的結果。已有研究[16]證實，IORT伴或不伴術后放療對于原發(fā)和復發(fā)RPS的局部控制和患者生存均有幫助。NCCN指南將IORT列入除GIST和硬纖維瘤(侵襲性纖維瘤)之外的可切除RPS的初始治療措施之中，即達到腫瘤學切緣標準的手術±IORT，或術前放化療后進行達到腫瘤學切緣標準的手術±IORT (2B級證據)。因為RPS的亞型眾多，放療的敏感性不同，應根據不同RPS亞型具體判斷IORT的可行性，并根據患者術中狀況和醫(yī)院條件進行治療，不可不加選擇地進行IORT。

NCCN指南不鼓勵RPS患者術后進行體外放療，但認為其可以應用于部分高度選擇的病例，包括高級別病變、原發(fā)腫瘤巨大、陰性切緣距離不足、高復發(fā)風險等。對于術后鏡下殘余病灶，照射劑量可以為16～18 Gy；對于大片殘余病灶，如果正常組織與腫瘤組織已在術中被術者用大網膜或其他生物材料間隔開，照射劑量可以為20～26 Gy。指南中的這段描述提示，在可能以R2切除為結局的手術中，外科醫(yī)師可根據病變特性，在腫瘤組織和正常組織之間放置間隔物，以利于術后放療[17]。我們在臨床實踐中已在合適病例的手術中放置生物補片以間隔腸管和瘤床。

8 小 結

NCCN肉瘤臨床實踐指南給臨床醫(yī)師提供了針對不同亞型的STS診斷、分級、分期、治療、隨訪的一整套來源于循證醫(yī)學證據的指導性意見。隨著對軟組織腫瘤研究的深入，NCCN指南更新的頻率較前幾年明顯加快。在國內的臨床工作中，應結合中國患者的特點，合理運用指南，特別是其中的外科相關部分，在完整切除(R0)和保留功能、降低創(chuàng)傷之間尋求平衡。建議將患者集中于高通量的區(qū)域診療中心進行治療，借助MDT團隊協(xié)作完成手術切除和后續(xù)隨訪治療。將來有望借助大樣本的數據分析，建立符合RPS特點的分期系統(tǒng)和預后模型，并選擇合適的方向進行前瞻性、隨機對照臨床研究，將前沿科技與臨床實踐緊密結合，為RPS患者提供更加有益的診療服務。