肝臟未分化胚胎性肉瘤的臨床診治

王志明， 張世龍， 莊榮源， 王 征， 周 儉， 周宇紅*

1. 復旦大學附屬中山醫院腫瘤內科, 上海 200032 2. 復旦大學附屬中山醫院血液科，上海 200032 3. 復旦大學附屬中山醫院肝外科，上海 200032

肝臟未分化胚胎性肉瘤(undifferentiated embryonal sarcoma of liver，UESL)是一種罕見的梭形細胞腫瘤，亦稱惡性間葉瘤、未分化間葉肉瘤，多發生在兒童[1-2]。UESL臨床表現隱匿，癥狀、體征不典型，早期診斷困難，誤診率高。同時，UESL惡性程度較高，進展迅速，復發率高，預后較差，患者平均存活期短于1年[2-3]，且目前尚未有統一、有效的治療標準。本研究回顧性分析近年來我院收治的17例UESL患者的臨資料，總結其臨床特征，分析手術、介入、化療的療效及患者預后，為其臨床診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料收集 2008 年1 月至 2018 年5 月我院共收治17例UESL患者。收集患者的基本資料及治療經過，記錄患者的性別、年齡、癥狀及體征、原發腫瘤大小、局部復發、遠處轉移、治療方式、生存預后等。本研究通過醫院倫理委員會審核批準。

1.2 隨 訪 隨訪從治療的第1天開始至2018年5月31日，采用電話或門診隨訪的方式。復發時間指從隨訪開始至首次復發的時間；總生存時間(over survival, OS)指從隨訪開始至患者死亡或末次隨訪的時間。

1.3 統計學處理 采用R 3.4.1 版軟件進行統計，采用壽命表法計算生存率，用Kaplan-Meier法繪制生存曲線。

2 結 果

2.1 患者臨床特征 17例患者中，男性10例，女性7例；年齡為11～66歲，中位年齡為47歲，其中11～16歲患者4例。慢性乙肝病毒攜帶者1例，其余均無其他肝病。臨床表現為腹部包塊者12例(70.6%)，同時伴有腹脹者4例(23.5%)；反復腹痛者5例(29.4%)，其中急性腫瘤自發破裂出血2例(11.8%)。診斷時，腫瘤最大徑中位數為13 cm(6.5～40 cm)，最大徑大于10.0 cm者13例(76.5%)。

2.2 治療方案 8例患者僅行手術切除；2例僅行經導管肝動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)；余7例患者采用以手術為基礎的綜合治療，其中接受TACE者 1例，接受化療者2例，同時接受TACE和化療者4 例。化療方案包括VAC(長春新堿+阿霉素+環磷酰胺)方案、IAP(異環磷酰胺+順鉑+阿霉素)方案及阿霉素單藥方案。

2.3 隨訪及預后 至隨訪截止日期，17例患者中位隨訪時間為11個月(1～60)個月。其中，2例分別在隨訪4個月及5個月時復發，1例隨訪7個月時失訪。余14例患者的1年生存率為42.9%(6例)，2年生存率為28.6%(4例)，3年生存率14.3%(2例)。圖1顯示采用壽命表法計算的17例患者的生存曲線。

圖1 患者生存曲線

15例患者治療后疾病復發轉移的中位時間為7個月 (4～27個月)。其中，肝內復發轉移者占53.3%(8/15)；遠處轉移者33.3%(5/15)，轉移部位依次為淋巴結2例、骨2例、肺1例。8例接受單純手術治療的患者中，6例復發或遠處轉移，均于1年內死亡，另2例失訪。6例術后接受化療的患者中，4例接受VAC方案，其中1例無病生存7個月，2例姑息化療患者獲得部分緩解，1例姑息化療患者出現疾病進展；1例接受IAP方案，為腫瘤切除術后肺轉移患者，化療4個周期后療效評估為完全緩解，2年后再次出現肺轉移，行手術切除，隨訪至5年時仍無病存活；1例接受阿霉素單藥姑息化療，疾病進展。6例接受聯合化療的患者均出現4級骨髓抑制，予升白細胞治療后恢復，中位生存時間37個月(7～60個月)。

3 討 論

UESL是發生于肝臟原始間葉組織的高度惡性腫瘤[1]，發病率低，起病隱匿，多見于6～13歲兒童，在兒童中的發生率占所有兒童肝臟惡性腫瘤的9%～10%[4]，較少發生于成年人。UESL的病因和發病機制尚不清楚，患者一般無乙肝、肝硬化等肝病背景，少數成人患者可合并系統性硬化癥、惡性腫瘤化療史等[5-6]。

UESL的臨床表現隱匿，缺乏特異性，容易誤診。該病主要表現為腹部包塊、腹脹腹痛、體質量減輕和發熱等，其中腹痛和發熱可能由瘤體出血壞死引起。部分患者也可表現為惡心、厭食或黃疸。晚期患者瘤體常生長迅速，瘤體最大徑一般約10 cm，最大者可達40 cm[7]；位于肝臟實質內，呈灰白色或淡白色，多合并瘤內出血，部分患者因瘤體自發破裂出血表現為急腹癥而就診[8-9]。本組17例患者中，12例有腹部包塊，5例反復上腹部疼痛，其中2例出現急性腫瘤自發破裂出血；17例患者的腫瘤體積均較大，最大直徑達40 cm，其中13例腫瘤最大徑大于10.0 cm。Lenze等[10]研究認為腫瘤體積巨大提示UESL患者預后不良，但本研究未發現兩者的相關性。

由于UESL侵襲性強，大多數患者在就診時腫瘤體積已巨大，易出現復發或遠處轉移，總體治療效果不佳，預后較差。目前，完整的手術切除是UESL最常用的治療方法。本研究中，17例患者中15例接受完整手術切除。UESL多不伴發肝硬化等肝病，且多為單發，有完整包膜。因此，即使腫瘤過大，只要肝功能正常，就應盡早手術切除。但是，術中常因腫瘤體積大，切除范圍并不能達到無瘤標準，因手術前后常聯合輔助或新輔助化療來改善患者預后[11-12]。對于體積巨大的腫瘤，術前輔助化療能使腫瘤縮小，從而提高手術切除率[13-14]。Lenze等[10]研究回顧性分析了67例UESL患者的治療效果，術后1、2年生存率分別為 61%、55%，中位生存期為29個月(1～204個月)；腫瘤完整切除后行輔助化療較單純手術切除能顯著延長患者生存期(P=0.002)，前者的中位生存期達27.5個月，而后者在平均隨訪8個月后迅速出現腫瘤復發；腫瘤切除不完整與不良預后明顯相關。

本研究中6例患者術后接受化療，中位生存期為28.7個月。6例患者中，2例姑息化療后獲得疾病部分緩解，1例患者肺部轉移病灶獲得完全緩解，提示化療可以改善患者預后，與上述文獻報道基本一致。目前有UESL術后輔助化療方案，但最佳化療方案仍不確定，主要以肉瘤的化療藥物為基礎，如長春新堿、環磷酰胺、柔紅霉素[9]。本研究中4例患者接受VAC方案，1例術后輔助化療患者隨訪至7個月時未復發，2例姑息化療后獲得疾病緩解，提示該方案較可靠。1例肺轉移患者(男性，16歲)接受IAP方案后獲得完全緩解，提示肺轉移灶可能對化療較敏感。不良反應方面，化療的骨髓抑制明顯，6例均出現4級骨髓抑制，應予以重視，并予預防性升白治療。

目前肝移植治療UESL的病例很少。一般認為，肝移植適用于無肝外轉移、腫瘤完整切除術后復發或因化療耐藥而無法手術切除的UESL患者[15]，但目前采用肝移植治療者很少。由于UESL瘤體血供較少且體積大，單純肝臟射頻消融術或TACE治療常不能取得理想效果。本研究中單純接受TACE的患者未見明顯獲益，但有研究顯示，術后進行TACE[16]或射頻消融術[17]可明顯延長患者的生存時間。然而，由于UESL的發病率較低，目前病例數仍較少，各種綜合治療的標準和效果尚需進一步驗證。

綜上所述，UESL發病率低，目前診治經驗不足。本研究結果顯示，UESL發病年齡偏小，常無肝病背景，但惡性程度高、原發病灶大、侵襲轉移能力強，患者總體預后差。病灶生長迅速，可引起腫瘤出血，其生長可能與腫瘤血管生成相關。因此，TACE栓塞具有一定的治療價值。手術聯合TACE、化療是其主要治療方法，充分的綜合治療有利于改善患者預后。