VAC/IE方案一線姑息治療晚期成人橫紋肌肉瘤的療效及安全性分析

郭 曦， 莊榮源， 申 鋒， 劉天舒， 李 泓， 周宇紅

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，上海 200032

橫紋肌肉瘤(rhabdomyosarcoma, RMS)是源于向橫紋肌分化的原始間葉細(xì)胞，并由不同分化程度的橫紋肌細(xì)胞組成的軟組織惡性腫瘤。RMS好發(fā)于頭頸部，其次為泌尿生殖系統(tǒng)和肢體，發(fā)病高峰為7歲以下兒童和12～18歲青少年[1]。在兒童及青少年肉瘤患者中，RMS約占50%。一般將發(fā)病年齡大于19歲的RMS定義為成人RMS。因成人RMS罕見，目前相關(guān)文獻(xiàn)大多為個(gè)案報(bào)道。且因其起病多位于“不利”器官，病理類型較兒童及青少年復(fù)雜，目前尚缺乏規(guī)范的診斷及治療方案，相關(guān)生存數(shù)據(jù)也欠缺。因此，本研究對就診于我院RMS患者的臨床資料進(jìn)行總結(jié)，以探討VAC(長春新堿+放線菌素D+環(huán)磷酰胺)/IE(異環(huán)磷酰胺+依托泊苷)方案在成人晚期RMS一線治療中的療效與安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2010年1月1日至2018年12月31日在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腫瘤內(nèi)科就診的成人RMS患者27例，其中，男性7例，女性9例，中位年齡31(16～64)歲。8例接受術(shù)后輔助治療，19例接受姑息治療。姑息治療患者中，3例為術(shù)區(qū)復(fù)發(fā)，其中2例接受姑息化療、1例接受姑息放化療；余16例為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，接受以VAC/IE方案為主的治療。16例患者的性別、年齡、腫瘤原發(fā)部位、腫瘤病理類型、腫瘤轉(zhuǎn)移部位、治療情況見表1。其中，1例患者為16歲，其余患者均大于19歲。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

表1 16例患者臨床資料

*腦膜部1例

1.2 治療方案 16例晚期成人RMS患者初發(fā)即為Ⅳ期，其中失去手術(shù)機(jī)會(huì)者8例。另8例術(shù)后進(jìn)行輔助治療后復(fù)發(fā)，其中4例有行輔助放療史。16例患者中有3例在姑息化療進(jìn)展后接受姑息性放療。16例患者均接受化療，姑息一線化療方案為VAC與IE交替。其中1例腦轉(zhuǎn)移患者在此基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗，1例因腎功能不全單用VAC方案。4例患者因疾病進(jìn)展后加用二線及以上治療，藥物包括伊立替康、替莫唑胺、阿霉素、索坦、貝伐珠單抗等。

1.3 療效及不良反應(yīng)評定 每2周期化療后，參照RECIST 1.1進(jìn)行腫瘤學(xué)評估，包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)，計(jì)算總體有效率(ORR)及疾病控制率(DCR)。ORR為CR與PR百分比之和；DCR為CR、PR與SD百分比之和。記錄患者的疾病無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)及總生存時(shí)間(OS)。不良反應(yīng)參照CTC AE 4.0標(biāo)準(zhǔn)記錄。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Prism 5.0軟件進(jìn)行分析，采用Kaplan-Meier曲線進(jìn)行生存分析，采用Cox回歸模型進(jìn)行生存的單因素分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)(α)為0.05。

2 結(jié) 果

2.1 化療情況及預(yù)后 16例Ⅳ期患者共接受VAC/IE方案治療2～12個(gè)周期，共93個(gè)周期，中位治療5個(gè)周期，平均隨訪13個(gè)月。化療4個(gè)周期后，2例CR、4例PR、5例SD、5例PD，ORR為37.5%，DCR為68.8%。

16例患者的中位疾病無進(jìn)展生存期(mPFS)為 5.8(1.5～28)個(gè)月，中位總生存期(mOS)為 15(4.5～36)個(gè)月(圖1)。其中，2例CR的患者分別獲得了11個(gè)月和15個(gè)月的PFS；1例PR患者接受12個(gè)周期治療后達(dá)到CR，獲得22個(gè)月的PFS，另3例PR患者分別獲得3.5、5.6、28個(gè)月的PFS。1例腦轉(zhuǎn)移患者化療后顱外轉(zhuǎn)移灶控制較好，但顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展；1例PR患者亦是在顱外轉(zhuǎn)移灶控制較好的情況下短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移。

圖1 接受VAC/IE方案一線姑息化療患者的PFS(A)和OS(B)

2.2 患者預(yù)后單因素分析 按照性別、發(fā)病年齡是否大于31歲、起病部位為“有利”或“不利”、病理亞型胚胎型或其他、轉(zhuǎn)移部位為單個(gè)或多個(gè)，原發(fā)灶是否接受手術(shù)切除進(jìn)行單因素分析，結(jié)果(表2)顯示：多個(gè)臟器轉(zhuǎn)移為影響患者接受VAC/IE方案一線姑息化療后PFS(HR=4.339，95%CI 1.274～14.78，P=0.003)與OS(HR=3.328，95%CI 1.013～10.93，P=0.041)的危險(xiǎn)因素。單個(gè)與多個(gè)臟器轉(zhuǎn)移患者的mPFS分別為 22、3.5個(gè)月，mOS分別為26、6.5個(gè)月(P<0.05，圖2)；胚胎型與其他病理亞型患者的mPFS分別為11、5個(gè)月，mOS分別為26、15個(gè)月，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 影響該組患者預(yù)后的單因素分析

HR：風(fēng)險(xiǎn)比

圖2 器官轉(zhuǎn)移患者的PFS(A)和OS(B)

2.3 化療相關(guān)不良反應(yīng) 結(jié)果(表3)顯示：化療不良反應(yīng)以血液異常改變及消化系統(tǒng)反應(yīng)為主，其中3級及以上中性粒細(xì)胞下降34例次(36.6%)、血小板下降21例次(22.6%)、惡心嘔吐27例次(29.0%)。

表3 93個(gè)治療周期中不良反應(yīng)發(fā)生情況 n (%)

3 討 論

國際RMS研究組(Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group，IRSG)和兒童軟組織腫瘤組(Children’s Oncology Group Soft-Tissue Sarcoma Committee，COG-STS)將RMS的發(fā)病部位分為“有利”和“不利”部位。其中，有利部位指眼眶、頭頸部(不包括腦膜旁)、膽道和肝臟、泌尿生殖系統(tǒng)(不包括膀胱、前列腺)；其余均屬于“不利”部位。IRSG依據(jù)手術(shù)后腫瘤殘留范圍將RMS分為Ⅰ～Ⅳ組[2]；COG-STS將腫瘤原發(fā)部位納入RMS分期，其中，有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)均為4期[3]。Ⅳ組及4期患者均為高危，預(yù)后差。本研究中納入的16例均為高?；颊?。文獻(xiàn)[4]報(bào)道，成人RMS患者“不利”部位發(fā)病達(dá)65%，而兒童患者中僅為55%。本研究中16例晚期成人患者的發(fā)病部位與兒童患者基本符合，以頭頸部(包含腦膜部)為主，“不利”部位發(fā)病達(dá) 62.5%。

病理診斷為RMS診斷金標(biāo)準(zhǔn)。在顯微鏡下，RMS多表現(xiàn)為藍(lán)染的小圓細(xì)胞腫瘤， Desmin和Myogenin常陽性[5]。RMS有2種基本病理亞型形態(tài)，其中以胚胎型常見，腺泡狀少見。在成人患者中，RMS有另一類病理亞型，即多形型。一般認(rèn)為，腺泡狀亞型較胚胎型尤其是位于“有利”部位的胚胎型更具侵襲性，患者預(yù)后更差。Joshi等[6]則認(rèn)為，成人RMS患者中腺泡狀比例較高是其預(yù)后差的原因。本組病例中，胚胎型患者占56.3%，雖然PFS及OS與其他病理亞型患者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但均較其他病理亞型患者時(shí)間長。

胚胎型和腺泡狀RMS遺傳學(xué)改變各具特征。大多胚胎型RMS中存在11p15染色體位點(diǎn)的雜合性缺失(LOH)。這可能引起胰島素生長因子Ⅱ(IGFⅡ)過表達(dá)，也可能導(dǎo)致目前尚未明確的抑癌基因失活，同時(shí)導(dǎo)致促進(jìn)正常肌肉細(xì)胞生長的基因過量表達(dá)[7]。而腺泡狀RMS存在特征性基因轉(zhuǎn)位，即PAX基因的一部分(最多見為2號染色體的PAX3基因，其次為1號染色體的PAX7基因)與FKHR基因(位于13號染色體)的一部分發(fā)生融合，從而形成新的“雜交”基因(PAX3/7-FKHR)[8]。新基因可以活化正常情況下非活化的促生長基因，同時(shí)關(guān)閉活化的生長抑制基因[9]。此外，腺泡狀RMS中還發(fā)現(xiàn)MYCN、CKD4等多個(gè)基因的異常[10]。

RMS惡性程度高，且易播散，全面仔細(xì)的影像學(xué)評估有利于發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶。對于原發(fā)病灶，目前最佳的檢查方法為MRI，而CT可以了解腹盆腔淋巴結(jié)和肺轉(zhuǎn)移情況，骨掃描有利于發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移。另部分患者需行骨穿和腰穿。本研究中2例患者術(shù)后2周內(nèi)即發(fā)生轉(zhuǎn)移，而其術(shù)前均未進(jìn)行全面的影像學(xué)評估，因此不能排除術(shù)前轉(zhuǎn)移。此外，轉(zhuǎn)移部位及轉(zhuǎn)移腫瘤負(fù)荷反映腫瘤的侵襲能力。本研究中，多個(gè)部位轉(zhuǎn)移患者的生存時(shí)間明顯短于單一部位轉(zhuǎn)移患者。

臨床上成人RMS的治療多參考兒童RMS進(jìn)行。對于無轉(zhuǎn)移的RMS患者，VAC(長春新堿+放線菌素D+環(huán)磷酰胺)方案療效明確且引起的不良反應(yīng)較輕，目前被IRSG推薦為治療RMS的金標(biāo)準(zhǔn)；也有部分中心選擇類似尤文肉瘤的VAC方案(長春新堿+阿霉素+環(huán)磷酰胺)治療[3]。對于已發(fā)生轉(zhuǎn)移的RMS患者(3年總生存率低于30%)，在VAC方案基礎(chǔ)上加用IE方案能改善預(yù)后[11]。成人RMS二線治療可以選用伊立替康或拓?fù)涮婵礫12]。

目前成人RMS的化療獲益仍有爭議：Hawkins等[13]認(rèn)為，化療不能給大于21歲的成人患者帶來生存益處；但Ferrari等[14]回顧分析了171例成人RMS患者，顯示化療ORR為85%(50/59)，雖然低于兒童相關(guān)數(shù)據(jù)，但明顯優(yōu)于其他成人肉瘤，表明成人可采用與兒童類似的治療方案。本研究發(fā)現(xiàn)，VAC/IE方案對晚期成人RMS患者的ORR為 37.5%，DCR達(dá)68.8%，說明該方案的療效較好。然而，本研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，該方案對顱內(nèi)病灶控制不佳，1例原發(fā)顱內(nèi)RMS患者化療4個(gè)周期后初次評估時(shí)即為PD，1例患者外周病灶控制佳，但短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移；而且，患者中位PFS和中位OS均較短，分別為5.8、15個(gè)月，提示該方案易發(fā)生耐藥，晚期成人RMS缺乏有效的維持治療手段。

由于IE方案易引起骨髓抑制，2014年后，本中心所有選擇該方案的患者均給予長效粒細(xì)胞集落刺激因子進(jìn)行預(yù)防性升白細(xì)胞治療，且大部分患者給予三聯(lián)止吐方案(鹽酸帕洛諾司瓊、地塞米松、阿瑞匹坦)，明顯降低了相關(guān)不良反應(yīng)。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，VAC/IE方案能提高晚期成人RMS療效，改善患者預(yù)后，且不良反應(yīng)可控。隨著基因檢測技術(shù)的進(jìn)步，將出現(xiàn)新的治療方法，使該病的診治水平不斷提高。