術前血尿酸水平對心臟手術術后急性腎損傷發生的影響

徐夏蓮， 許佳瑞， 王一梅， 耿雪梅， 陳 欣， 章曉燕， 羅 哲， 王春生， 滕 杰*， 丁小強*

1.復旦大學附屬中山醫院腎內科，上海腎臟疾病臨床醫學中心，上海市腎病與透析研究所，上海市腎臟疾病與血液凈化重點實驗室，上海 200032 2.復旦大學附屬中山醫院重癥醫學科,上海 200032 3.復旦大學附屬中山醫院心外科，上海 200032

急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是常見危重病癥，普通住院患者AKI發病率為3%～10%，但心臟手術是院內AKI最重要的病因之一，其術后AKI高達30%～60%，病死率高達30%[1-3]，影響患者遠期預后[4]。心臟術后AKI發生的危險因素包括年齡、性別、高血壓、糖尿病和慢性腎功能不全等。

尿酸是嘌呤代謝的產物。許多哺乳動物肝臟內的過氧化氫體中含有尿酸酶，可以將尿酸分解為易于溶解的尿囊素，從而易于經腎臟排出[5]。適當的血尿酸水平對維持人體內源性抗氧化作用具有重要作用，但血尿酸水平過高對人體有害。尿酸過高不僅會導致痛風、腎結石，且高尿酸血癥本身對腎臟和心血管系統有直接的損傷作用，是腎臟疾病和心血管疾病的獨立危險因素。我們的前期研究[6]發現血尿酸的升高提示患者AKI發生風險的增加。但目前關于高尿酸血癥和心臟術后AKI關系的研究報道較少，且這些報道中研究樣本量較小，未納入腎功能下降對血尿酸的影響。因此，本研究進一步對心臟手術患者術前血尿酸對術后AKI的影響進行深入分析，為臨床實踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性收集2016年6月1日至2016年12月31日在復旦大學附屬中山醫院住院并接受心臟手術的患者。 排除標準：年齡<18周歲；接受心臟移植手術；慢性腎臟疾病(chronic kidney disease, CKD)5期[術前eGFR<15 mL/(min·1.73 m2)]或維持性透析患者;術前因任何原因發生過AKI并接受腎臟替代治療的患者。本研究通過醫院倫理委員會審核批準。

1.2 相關定義 按照KDIGO診斷標準，將AKI定義為48 h內血清肌酐(serum creatinine, Scr)絕對值升高≥26.5 μmol/L或較基礎值升高≥50%，并按Scr升高或尿量減少程度分級。高尿酸血癥定義為血尿酸>360 μmol/L(女性)、>420 μmol/L(男性和絕經后女性)。

1.3 觀察指標 收集所有患者的術前一般情況，包括：年齡、性別、術前合并癥(高血壓、糖尿病)、術前心功能、術前腎功能等。術中情況包括：手術類型、術中體外循環時間、主動脈阻斷時間，術后AKI、危重AKI發病率、腎臟替代治療(renal replacement treatment, RRT)率。近期預后包括：住院時間、住ICU時間、院內死亡率等。比較高尿酸組和正常尿酸組患者術后AKI發病情況以及近期預后。考慮到血尿酸與基礎腎功能相關，因此按照術前eGFR是否<60 mL/(min·1.73 m2)進行亞組分析。

2 結 果

2.1 基線資料對比 共納入1 722例患者，其中AKI組1 111例(53.8%)，非AKI組611例(65.1%)。結果(表1)表明：AKI組男性比例大于非AKI組(65.1%vs53.8%,P<0.001)，合并高血壓比例大于非AKI組(40.1%vs34.3%,P=0.018),術前Scr顯著高于非AKI組(85.3±26.95vs78.5±20.9,P<0.001)，eGFR顯著低于非AKI組(83.5±21.7vs88.6±21.1,P<0.001)，術前尿酸高于非AKI組[(376.3±109.2)vs(345.7±106.9) μmol/L,P<0.001]，高尿酸血癥比例顯著高于非AKI組(37.6%vs26.7%,P<0.001)，合并蛋白尿比例顯著多于非AKI組(6.9%vs4.2%,P=0.017)。AKI組術中體外循環時間、主動脈阻斷時間顯著長于非AKI組[(114.5±48.3)minvs(92.2±53.3) min,P<0.001; (70.0±44.2) minvs(55.1±26.9) min,P<0.001]。

表1 AKI組與非AKI組患者基線情況比較

BMI：體質指數，NYHA：心功能分級，LVEF：左室射血分數，Scr：血清肌酐，eGFR：估算的腎小球濾過率;aAKI組和非AKI組之間比較

2.2 術前血尿酸水平和術后AKI的相關性 患者總體AKI發病率為35.5%(n=611)。結果(表2)表明：高尿酸組術后AKI發病率顯著高于正常尿酸組，危重AKI發病率顯著高于正常尿酸組，兩組患者的RRT治療率差異無統計學意義。高尿酸組患者ICU停留天數顯著多于正常尿酸組(P<0.05)，住院時間差異無統計學意義，且住院費用顯著高于正常尿酸組(P<0.05)。兩組患者AKI死亡率和總體死亡率差異無統計學意義(P<0.05)。

表2 正常尿酸組與高尿酸組患者AKI發病率與近期預后比較

AKI：急性腎損傷，RRT：腎臟替代治療，ICU：重癥監護病房;a正常尿酸組和高尿酸組間比較

亞組分析結果(表3)顯示，在eGFR≥60 mL/(min·1.73 m2)亞組中，高尿酸組患者AKI發病率顯著高于正常尿酸組(40.8%vs31.5%,P=0.001)，ICU留滯時間顯著長于正常尿酸組[42(22,72)vs29 (21,67),P=0.001]。在eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)亞組中，兩組患者AKI發病率差異無統計學意義，高尿酸組患者ICU留滯時間長于正常尿酸組[64(37,98)vs43(22,67),P=0.032]。

表3 eGFR亞組分析AKI發病率與近期預后

eGFR：估算的腎小球濾過率，AKI：急性腎損傷，RRT：腎臟替代治療，ICU：重癥監護病房；a正常尿酸組和高尿酸組間比較

2.3 術前血尿酸水平和術后AKI風險 Logistic多因素回歸分析(表4)顯示，心臟手術后AKI發病的獨立危險因素包括：男性、年齡(每增加1歲)、高血壓、糖尿病、NYHA>Ⅱ級、術前eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)、高尿酸、主動脈瘤手術、術中體外循環時間(每增加1 h )。

表4 多因素回歸分析心臟術后AKI發病危險因素

3 討 論

心臟手術有其特殊性，會引起腎臟血流灌注的改變，導致缺血/再灌注損傷，增加氧化應激并激發免疫炎癥反應，從而發生缺血性AKI。本研究評價了心臟術前血尿酸水平升高對心臟術后AKI的影響，并發現血尿酸水平是心臟術后AKI發生和進展一個獨立的預測指標。

尿酸70%經腎臟排泄。從腎小球濾過的尿酸幾乎90%～95%在近端腎小管重吸收[7]。血尿酸濃度依賴于腎小球濾過和腎小管重吸收功能。不僅各種腎臟疾病使得腎小球尿酸濾過下降、腎小管尿酸分泌下降或腎小管尿酸重吸收增加均可引起高尿酸血癥[8]。考慮到腎小球濾過率下降對血尿酸濃度的影響，本項研究分別討論eGFR≥60 mL/(min·1.73 m2)和eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)兩組患者血尿酸升高對AKI發生和預后的影響，由于血尿酸升高與腎功能減退關系密切，eGFR小于60 mL/(min·1.73 m2)組中高尿酸患者與尿酸正常患者相比，AKI甚至危重AKI的發生率差異無統計學意義。

眾所周知，慢性腎臟病是AKI發生的獨立危險因子。Ishani等[9]研究報道CKD患者AKI發生率顯著高于不伴CKD患者。Pannu等[10]發現eGFR小于30 mL/(min·1.73 m2)的患者發生AKI的風險是eGFR>60 mL/(min·1.73 m2)患者的18倍。高尿酸血癥與腎臟疾病關系密切，不僅血尿酸升高被認為是反映腎功能減退的重要指標，且高尿酸血癥是CKD進展重要的加重因素。除尿酸結晶沉積導致腎小動脈和腎間質炎癥導致腎臟損傷外，尿酸還可直接使腎小球入球小動脈發生微血管病變，導致慢性腎臟病[11]。既往研究發現AKI發病與圍手術期多種危險因素密切相關，涉及術前、術中、術后各個時期，其中尤以術前腎功能、心功能狀態、血流動力學改變最為重要[3]。因此，血尿酸升高的患者可能已伴有腎臟病或腎功能減退，導致心臟手術后更容易發生AKI。

高尿酸血癥患者常合并肥胖、高血壓、高脂血癥、糖尿病和動脈粥樣硬化等，這些因素協同不僅引起腎臟損害，且是AKI最常見的危險因素。因此，高尿酸血癥患者比非高尿酸血癥患者更容易發生心臟術后AKI。大量研究提示高尿酸血癥是心臟疾病的獨立危險因子[12]。Meta分析結果顯示，在校正了年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸煙和高膽固醇血癥因素后，高尿酸血癥患者的冠心病總體發生風險為1.09，高尿酸血癥患者冠心病死亡的風險為1.16[13]。血尿酸水平每增加60 μmol/L，冠心病死亡的風險增加12%，女性患者的相關性更為顯著。本研究中高尿酸組中冠心病接受冠脈搭橋手術的患者顯著多于正常尿酸組。因為AKI是心臟手術術后常見并發癥，所以高尿酸血癥患者更容易發生心臟疾病，且AKI發生概率顯著升高。

AKI發病機制較復雜。尿酸因為某些病理機制可導致AKI，從直接毒性(結晶誘導損傷)[14]到間接損傷(繼發于血管收縮、氧化應激、炎癥等)。在動物模型和臨床研究中，發現尿酸抑制內皮細胞的增殖和遷移，并導致內皮細胞的功能障礙和凋亡。動物研究表明，尿酸可能通過抑制腎臟一氧化氮合酶來減少內皮細胞中一氧化氮的產生[15]和通過刺激腎素-血管緊張素系統，最終引起腎血管收縮[16]。腎血管收縮是AKI進展中常見的致病因素。炎癥反應和氧化應激是AKI發生發展的2個重要機制。研究發現尿酸可激活炎癥相關轉錄因子NF-κB信號通路[17]。血尿酸增高還可刺激促炎細胞因子如腫瘤壞死因子α和單核細胞趨化蛋白1的表達[18]。此外，高血尿酸水平通過激活NADPH氧化酶誘導近端小管細胞的氧化損傷[19]。因此，血尿酸參與AKI發生和進展，并且導致高尿酸血癥患者的AKI尤其是危重AKI的發生率升高。

本研究存在以下局限：缺少住院患者的合并用藥情況，如降尿酸藥物、利尿劑等；未評價高尿酸血癥的糾正情況及其對預后的影響；本研究為單中心研究。

綜上所述，心臟疾病患者多伴高尿酸血癥，高尿酸血癥是心臟手術患者術后AKI發生和進展的獨立危險因素，密切監測和及時糾正術前血尿酸水平對改善患者預后非常重要。