腹腔鏡手術聯合促性腺激素釋放激素激動劑對子宮內膜異位癥患者血清性激素、細胞因子及預后的影響

姜 琳 王金梅

(新疆烏魯木齊市第一人民醫院北院婦科，烏魯木齊市 830000，電子郵箱：2285466827@qq.com)

子宮內膜異位癥是一種常見的婦科疾病，常見于育齡期婦女，主要臨床癥狀為下腹痛、背部痛、性交痛及不孕等[1]。近年來，子宮內膜異位癥發病率逐漸增加，其會造成患者生理與心理上不同程度的傷害，若不及時治療，容易誘發囊壁破裂、彌漫性腹膜炎等，甚至危及生命[2-3]。藥物保守治療和手術治療是治療子宮內膜異位癥的常見方法，但單純地使用藥物或手術治療子宮內膜異位癥復發率較高[4]。促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a)能夠讓子宮內膜異位癥患者術后殘余的病灶逐漸萎縮，并且停止使用GnRH-a之后，患者卵巢能夠恢復排卵功能[5]。調節活化正常T細胞表達與分泌的趨化因子(regulated upon activation normal T cell expressed and secreted factor，RANTES)是單核巨噬細胞系統最強的趨化因子，參與子宮內膜異位癥等炎性病理過程[6]。高遷移率組蛋白B1(high mobility group box 1，HMGB1)屬于一種非組蛋白核蛋白，在子宮內膜異位癥發生及發展過程中扮演著十分重要的作用，能夠促進子宮內膜異位癥的發生發展[7]。本研究探討腹腔鏡手術聯合GnRH-a治療對子宮內膜異位癥患者血清性激素水平、RANTES及HMGB1的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2013年6月至2015年6月期間我院收治的子宮內膜異位癥患者160例，年齡24～35(35.3±1.2)歲；按1985年美國生育學會修訂的子宮內膜異位癥分期標準(r-AFS)進行分期[8]：Ⅰ期19例、Ⅱ期57例，Ⅲ期74例，Ⅳ期10例。全部患者均經術后病理證實為子宮內膜異位癥[8]，均為首次行腹腔鏡手術治療，均有生育需求；排除存在嚴重心、肝、腎等其他器官疾病者，3 個月內使用過激素類藥物治療者，并發子宮腺肌癥者等。將160例患者按隨機數字表法分為研究組及對照組，每組各80例。研究組年齡(34.9±1.5)歲；病程(4.5±1.2)年；r-AFS分期：Ⅰ期9例、Ⅱ期29例，Ⅲ期37例，Ⅳ期5例。對照組年齡(35.5±1.1)歲；病程(4.3±1.6)年；r-AFS分期：Ⅰ期10例、Ⅱ期28例，Ⅲ期37例，Ⅳ期5例。兩組患者在年齡、病程、分期等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 對照組采用腹腔鏡手術治療。全身麻醉后患者取仰臥位，常規消毒、鋪巾，腹腔鏡進腹后探查盆腔，可見的黑色(紫藍色)病灶，即為子宮內膜異位癥。鈍性及銳性分離盆腔粘連，對于比較大的卵巢囊腫可以穿刺將囊腫內容物吸盡，隨后將卵巢皮質進行剪開，剝離囊壁，取樣送病理檢查。肉眼可見的病灶一般實施電凝術或切除術。對于具有生育要求的患者，可在術中常規實施輸卵管通液術治療，以確保患者輸卵管保持通暢。術畢前用生理鹽水沖洗盆腔，在子宮創面上注入適量的透明質酸鈉凝膠防止盆腔粘連。有生育要求者，術后避孕2個月。

研究組采用腹腔鏡手術聯合GnRH-a治療。麻醉及手術方法同對照組。在術后第5天開始肌內注射長效GnRH-a (注射用醋酸曲普瑞林，法國Ipsen Pharma Biotech公司，批準文號：H20090274)3.75 mg，每4周1次，共使用3次。如出現自覺潮熱、盜汗等癥狀，常規反向添加最低劑量雌激素，持續1～8周。有生育要求者，停藥1個月后可嘗試懷孕。

1.3 觀察指標 (1)治療前及治療后6個月采用放射免疫法檢測兩組患者血清雌二醇、孕酮、促卵泡激素(follicle-stimulating hormone，FSH)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)等性激素水平。(2)治療前及治療后6個月采用酶聯免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)檢測兩組患者血清RANTES、HMGB1水平，相關試劑盒均購自南京比迪生物科技有限公司，操作過程嚴格按照檢測試劑盒說明書進行。(3)觀察及比較兩組患者治療期間不良反應(包括潮熱出汗、乏力、情緒波動、失眠等)發生情況。(4)術后隨訪1年，觀察兩組患者痛經發生率、子宮內膜異位癥復發率及妊娠率。痛經診斷標準為：經前或經期出現腹痛、腰酸、下腹墜脹，疼痛多位于下腹部。子宮內膜異位癥復發診斷標準為[9]：① 術后癥狀緩解3個月后病變復發并加重；② 術后盆腔陽性體征消失后又重新出現或加重至術前水平；③ 術后超聲檢查發現新的內異癥病灶。符合上述 ②、③ 2項標準之一且伴或不伴有① 項標準者診斷為復發。

1.4 統計學分析 采用SPSS 21.0軟件進行統計學分析。計量資料用(x±s)表示，組間比較采用t檢驗；組內比較采用配對t檢驗，計數資料以例數(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組治療前后血清性激素水平比較 兩組治療前血清雌二醇、孕酮、FSH及LH水平比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。治療后6個月，兩組血清雌二醇、孕酮水平低于治療前，且研究組血清雌二醇及孕酮水平低于對照組(均P<0.05)；兩組血清FSH及LH水平低于治療前(P<0.05)，但兩組間比較差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后血清性激素水平比較(x±s)

組別nFSH(U/L)治療前治療后t值P值LH(U/L)治療前治療后t值P值對照組806.47±1.625.57±1.945.9940.0336.31±1.325.79±1.435.0780.038研究組806.45±1.595.55±1.365.1350.0366.29±1.355.76±1.284.9960.042 t值0.2050.0760.2830.139P值0.6650.9390.8050.889

2.2 兩組治療前后血清RANTES、HMGB1水平比較 兩組治療前血清RANTES及HMGB1水平比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。治療后6個月，兩組血清RANTES及HMGB1水平均低于治療前(均P<0.05)，且研究組血清RANTES及HMGB1水平均低于對照組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血清RANTES、HMGB1水平比較(x±s)

2.3 兩組治療期間不良反應發生情況比較 治療期間，研究組發生潮熱出汗6例，乏力2例，情緒波動5例，失眠4例，總不良反應發生率為21.25%(17/80)；對照組發生潮熱出汗15例，乏力7例，情緒波動12例，失眠18例，總不良反應發生率為65.00%(52/80)，研究組總不良反應發生率低于對照組(χ2=9.805，P=0.007)。

2.4 兩組痛經發生率、子宮內膜異位癥復發率及妊娠率比較 術后隨訪1年，研究組痛經發生率及子宮內膜異位復發率均低于對照組(均P<0.05)，而妊娠率高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組痛經發生率、子宮內膜異位復發率及妊娠率比較[n(%)]

3 討 論

子宮內膜異位癥容易誘發盆腔解剖結構發生變化，可伴發粘連、腹液成分變化，因此及時、科學、有效地治療顯得尤為重要。臨床上對于具有生育意愿的子宮內膜異位癥患者，通過手術治療恢復其正常盆腔解剖結構及盆腔功能尤為重要[10]。運用腹腔鏡手術治療是改善盆腹腔生理狀態、促進血流動力學水平恢復的主要手段。子宮內膜異位癥的發生主要是在月經周期作用下的結果，給予單純腹腔鏡手術治療并不能將發病因素及發病機制完全去除，而術后進行GnRH-a治療有益于改善內分泌功能及調節月經周期、抑制子宮內膜異位組織增生[11]。本研究結果顯示，研究組總不良反應發生率低于對照組，且痛經發生率、子宮內膜異位癥復發率均明顯低于對照組，而妊娠率高于對照組(均P<0.05)，說明腹腔鏡手術聯合GnRH-a治療能夠減少子宮內膜異位癥患者不良反應，降低其痛經發生率及子宮內膜異位癥復發率，提高妊娠率。這可能與GnRH-a能夠通過多種渠道防止子宮內膜異位癥復發、抑制病灶發生轉移與存活、改善腹腔微環境、提高卵子質量、利于受精卵著床等因素有關[12-13]。

有研究表明，子宮內膜異位癥的發生和雌激素毒性相關，過量的雌激素能夠誘導細胞分裂出現異常，進而誘發子宮內膜異位癥的發生[14]。相關研究結果顯示，子宮內膜異位癥患者的孕激素水平明顯高于健康女性[15]。本研究結果顯示，治療前兩組患者血清雌二醇、孕酮、FSH、LH水平比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)；治療6個月后，研究組患者血清雌二醇、孕酮水平明顯低于對照組 (P<0.05)，而兩組血清FSH、LH差異無統計學意義(P>0.05)。提示腹腔鏡手術聯合GnRH-a治療可以改善子宮內膜異位癥患者的血清性激素水平，保護其子宮內膜。

RANTES異常表達能夠募集多種細胞產生及分泌干擾素γ、腫瘤壞死因子α等細胞因子，從而誘發比較復雜的細胞因子級聯效應，進而導致盆腹腔神經-內分泌-免疫網絡發生紊亂，導致局部微環境更加適合病灶侵襲與存活，進一步促進子宮內膜異位癥惡性循環的發生[16]。HMGB1屬于晚期炎癥介質，其可通過激活相關基因及誘導炎癥反應，以促進子宮內膜異位癥的進一步發展[17]。本研究結果顯示，治療前兩組患者血清RANTES、HMGB1水平比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)；治療后6個月，研究組患者血清RANTES、HMGB1水平均明顯低于對照組(均P<0.05)。提示腹腔鏡手術聯合GnRH-a治療可以降低子宮內膜異位癥患者血清RANTES及HMGB1蛋白水平，從而改善子宮內膜異位癥病情。

綜上所述，采用腹腔鏡手術聯合GnRH-a治療子宮內膜異位癥，可有效降低患者復發率及痛經發生率，提高妊娠率，其作用機制可能與改善血清性激素水平、降低血清RANTES及HMGB1蛋白水平有關。