一種制備頭孢呋肟鈉的方法

肖鴻，宋世丘

一種制備頭孢呋肟鈉的方法

肖鴻，宋世丘

（珠海保稅區(qū)麗珠合成制藥有限公司，廣東 珠海 519000）

介紹了一種頭孢呋肟鈉的制備方法。配制頭孢呋肟酸溶液、鈉離子液，配制鈉離子溶液同時滴入結(jié)晶溶劑中結(jié)晶。該方法得到的晶體顆粒均勻，結(jié)晶度好，穩(wěn)定性也得到提高。

頭孢呋肟鈉；制備方法；結(jié)晶；雙滴法

頭孢呋肟鈉屬于第二代頭孢菌素類抗生素藥物，其抗菌譜廣，對大多數(shù)革蘭氏陰性菌有效，包括流感嗜血桿菌、淋球菌、腦膜炎球菌、大腸桿菌、克雷伯桿菌、奇異變形桿菌、腸桿菌、枸櫞酸桿菌、沙門菌屬、志賀菌屬以及某些吲哚陽性變性桿菌等。

頭孢呋辛鈉在酸、堿、水、溫度、光等因素影響下，易發(fā)生相應(yīng)的降解，在儲存和使用過程中，其粉末的顏色都會不同程度地發(fā)生改變（由白色轉(zhuǎn)變?yōu)辄S色或黃綠色），藥物在儲存條件、包裝運輸條件以及臨床使用方法等諸多因素的影響下穩(wěn)定性發(fā)生了改變，這種變化不僅影響了藥物的外觀形狀，而且產(chǎn)生的雜質(zhì)極有可能與藥品的不良反應(yīng)有關(guān)，嚴(yán)重威脅患者的生命安全。因此開發(fā)改進(jìn)頭孢呋辛鈉工藝，對提高產(chǎn)品穩(wěn)定性很有意義。本文目的是提供一種新的制備頭孢呋肟鈉的方法，該方法獲得的頭孢呋肟鈉晶體顆粒均勻、結(jié)晶度好且穩(wěn)定性高。

1 技術(shù)背景

頭孢呋肟鈉（又名頭孢呋辛鈉）是頭孢呋肟的鈉鹽，其分子結(jié)構(gòu)式如圖1所示。

圖1 頭孢呋肟鈉結(jié)構(gòu)圖

頭孢呋肟鈉對β-內(nèi)酰胺酶較為穩(wěn)定，對幾乎所有的標(biāo)準(zhǔn)酶和從臨床分離的陰性桿菌中提取的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，其穩(wěn)定性不亞于第三代頭孢菌素，許多產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌包括革蘭氏陽性和陰性菌均對其敏感，這些優(yōu)點使其成為治療革蘭氏陰性菌或革蘭氏陰陽性菌混合感染的首選用藥。此外，頭孢呋肟鈉還具有良好的藥代動力學(xué)特性，如蛋白結(jié)合率低、游離血濃度高、體內(nèi)分布廣、組織滲透性好、肌注生物利用度高、腎毒性較低等特點。

2 頭孢呋肟鈉的制備工藝

2.1 現(xiàn)有技術(shù)的制備工藝

目前已有的制備頭孢呋肟鈉的方法是先合成頭孢呋肟酸，然后將頭孢呋肟酸與鈉離子結(jié)合而得到頭孢呋肟鈉，即先分別配制酸液和鈉離子溶液，結(jié)晶時先將酸液加入至結(jié)晶溶液中，再滴加鈉離子溶液，結(jié)晶后洗滌。該方法制備的頭孢呋肟鈉晶體顆粒不是很均勻且顆粒大小很難控制，結(jié)晶度差，穩(wěn)定性也有待進(jìn)一步提高。

2.2 新開發(fā)的制備工藝

新開發(fā)的制備頭孢呋肟鈉的方法是先配置好鈉液和酸液，同時滴加到結(jié)晶底液中結(jié)晶、過濾、洗滌干燥，最后得到產(chǎn)品。步驟如下：①配制鈉離子溶液（醋酸鈉和乳酸鈉）。乙醇100 mL，水5 mL，4 g醋酸鈉，11.2 g 乳酸鈉，溶解備用。②配制酸液。40 g頭孢呋肟酸，300 mL丙酮+10 mL水，溶解，加入2.8 g活性炭，攪拌20 min，40 mL丙酮+2.4 mL水洗碳，濾液備用。③結(jié)晶。備乙醇200 mL，將鈉離子溶液和酸液同時滴加到乙醇中，約30 min滴加完畢，控溫27～29 ℃。④過濾。洗液、干燥，得到產(chǎn)品。

采用X射線衍射儀（D/max-3A）對所得的頭孢呋肟鈉進(jìn)行結(jié)晶度分析，結(jié)果如圖2所示，其中批次71109006的結(jié)晶度為60%，批次11082901的結(jié)晶度為61.81%。

2.3 與原有工藝過程進(jìn)行對比

原有技術(shù)中制備頭孢呋肟鈉的方法，包括以下步驟：①配制鈉離子溶液（醋酸鈉和乳酸鈉）。20 mL水，5.12 g醋酸鈉，9.2 g乳酸鈉，溶解備用。②配制酸液。40 g頭孢呋肟酸，240 mL丙酮+20 mL水，溶解。加入活性炭4 g，攪拌20 min，40 mL+2.4 mL水洗碳，濾液備用。③結(jié)晶。酸液中加入乙醇180 mL，慢攪拌，30 min將鈉離子溶液滴加到酸液中，控溫28～31 ℃。④過濾。洗液、干燥，得到產(chǎn)品。采用X射線衍射儀（D/max-3A）對所得的頭孢呋肟鈉進(jìn)行結(jié)晶度分析，結(jié)果如圖3所示，71109002批次的結(jié)晶度為48.83%，71109003批次的結(jié)晶度為46.31%。

圖2 71109006和 11082901批頭孢呋肟鈉X射線衍射圖

圖3 71109002和71109003批的頭孢呋肟鈉X射線衍射圖

3 結(jié)束語

本文用雙滴法（酸液和鈉離子液同時滴加的方式）替換了把鈉離子溶液滴加到酸液的方法，采用雙滴法得到的產(chǎn)品晶體顆粒均勻，結(jié)晶度好。而且可以通過調(diào)整鈉離子溶液和酸液的滴加速度來控制晶型大小，所以要得到合適的晶型，需適當(dāng)?shù)乜刂频渭铀俣取Ｍㄟ^加速試驗表明，雙滴法所得產(chǎn)品的穩(wěn)定性提高，40 ℃加速30 d符合藥典（2010版）要求。此外，本發(fā)明還具有以下優(yōu)點：①通過優(yōu)化溶解頭孢呋肟酸使用的溶劑，更利于酸的溶解；②優(yōu)化晶體洗液的配比，使其更適合新工藝，可以在有限的洗滌次數(shù)內(nèi)洗去雜質(zhì)，更有效地洗滌產(chǎn)品，使pH值合格；③工藝對操作要求不是太高，易于生產(chǎn)控制，產(chǎn)品結(jié)晶度好；④采用該工藝收率提高2%，節(jié)減成本；⑤工業(yè)生產(chǎn)周期可以節(jié)省2 h。

R942

A

10.15913/j.cnki.kjycx.2019.16.055

2095－6835（2019）16－0126－02

〔編輯：嚴(yán)麗琴〕