奶牛“產”新藥：探秘我國首個“動物藥廠”

黃祺

14歲的曉強（化名），又要去打針了。從2歲被診斷為乙型血友病（血友病B），打針就成了曉強的家常便飯。曉強所說的“打針”，其實是靜脈輸液，幾乎每周都要注射，他的手背已經習慣了針尖刺破皮膚的感覺。

曉強血液里缺少一種名為九因子的物質，凝血功能不全，任何的碰擦、關節磨損，都可能引發出血，如果不治療，等待曉強的只有殘疾甚至死亡。曉強注射的九因子藥物，是從人血中提取的。

作為血液制品，這種藥物在很多地方存在供應短缺的現象，價格也不低。按照他現在的體重每次注射5支，藥費共1000元左右，醫保報銷后自負300多元。“我們已經按照最低限度打針，每年要打兩百多支藥，如果再加上進醫院的其他費用，一年要花好幾萬，對我們這樣的家庭來說，藥費壓力很大。有時候醫院還會缺貨，天天都在為藥擔心。”曉強父親說。

距離上海市中心60公里，隱藏在松江區石湖蕩鎮一扇鐵門內，有一個仿若世外桃源的地方。兩頭1歲多的奶牛，正在露天的牛圈里踱步，它們長得有點像，額頭都有一撮心形的白毛。這里正在“孕育”的，竟然是一種藥物，而這些奶牛就像一個動物藥廠，她們產生的乳汁就是藥物原料。

曉強沒有見過這些特殊的奶牛，但未來，曉強很可能受益于它們——用牛奶制造的九因子藥物，有可能很快進入臨床試驗階段，未來如果能夠成為產品，曉強的藥費負擔就可以降低，藥物的供應，也就更有保障了。

血友病的發病率約為5-10/10萬，以此推算全球約有40萬患者，中國約有10萬。 “用牛奶生產九因子產品，已經到了臨床前試驗的攻堅階段。”上海交通大學醫學遺傳研究所所長曾凡一教授向《新民周刊》記者介紹。2012年，上海滔滔轉基因工程股份有限公司和上海交通大學醫學遺傳研究所共同申報的《牛乳腺生物反應器生產重組人凝血因子九產品臨床前研究》項目，成為國家重大新藥創制專項資助的第一個以進入臨床申報為目標的動物乳腺生物反應器制藥項目。

曾溢滔夫婦與轉基因滔滔牛（1999年）。

如果“牛乳腺生物反應器生產重組人凝血因子九產品”未來能夠成功上市，它將是全世界首個從牛奶中提取藥物的產品，將成為中國藥物創新的新典范。

全球首個“牛奶九因子”藥物

“我們幾乎將后半生的大部分時間，都用來做這件事，我今年81歲了，希望看到它真正變成藥物的這一天。”曾溢滔院士夫人、“動物藥廠”項目主要科學家黃淑幀教授，至今還在從事科學研究。向《新民周刊》記者介紹九因子項目的進展時，黃教授言談之中的激情，讓人忘記她的高齡。“這是一件偉大的事。”黃教授不時提醒記者。血友病，是一組由于體內缺乏凝血因子而造成的遺傳性凝血障礙性疾病。傳統的血友病藥物，基本都是血液制品。我國有血友病B患者約1萬人，目前登記在冊的有近2000人。國內血友病B患者，多數使用血液制品PCC（凝血酶原復合物）治療。專家介紹，這種藥物最主要的問題是血液制品所特有的窗口期病毒及血栓風險，而且因為每次用藥都必須靜脈滴注，給常規預防性治療帶來障礙。

患者和醫生都期待著有更加穩定安全、價格更低的藥物出現——這，也就是黃淑幀教授認為九因子等乳腺生物反應器項目“偉大”的原因。

記者探訪的牧場，其實并不叫“牧場”，而是上海交通大學醫學遺傳研究所和上海滔滔轉基因工程股份有限公司在松江合作的大動物實驗基地。基地里牛欄中曬著太陽的幾頭奶牛是基地的“寶貝”，它們攜帶著人工轉入的特定基因，這些基因最終準確地表達在奶牛的乳腺，從而使得牛奶里有了這些藥物成分。

曾凡一教授介紹，人每升血液會有4毫克九因子，而轉基因奶牛所產的牛奶，每升可以提取出高達600毫克的九因子，相當于一升血的100多倍的含量。如果未來能夠大規模地生產，那么供應量可以保證，九因子的生產成本也將下降，藥價隨之降低。

現在，“牛奶九因子”——重組人凝血因子IX產品已經進入了臨床前試驗的攻堅階段。曾溢滔院士表示：“力爭將這個產品做成我國首個自主開發、擁有自主知識產權的動物生物反應器藥物。”

一項科研成果要獲得臨床前研究的批文，每一個步驟都要接受嚴格的監管和驗證，在藥物的安全性和有效性都得到確認后，才能進入臨床研究階段。目前，從轉基因牛生產的牛奶中提取的藥物成分，正在送往第三方檢測機構進行檢測，曾凡一教授告訴《新民周刊》：“進展順利，團隊充滿信心。”

由于生產成本低、效益高、產量高、穩定性好，而且藥物可以進行正確的翻譯后修飾，轉基因動物制藥有望成為本世紀最具有高額利潤的新型生物產業。

獲批進入臨床試驗階段后一般需要數年時間。“我們當然希望獲得更多的支持，早一點把藥做出來，保持我們的領先優勢，做出中國的創新藥物。” 黃淑幀教授說。

牛奶變藥可以“舉一反三”

松江基地的冷庫里，按照嚴格的條件保存著來自轉基因奶牛的牛奶，科研人員不斷地以這些牛奶為原料，提純和加工“重組人凝血因子九”，然后對樣品進行檢測和分析，以符合臨床試驗的要求。這些“九因子“牛奶正在為進入臨床試驗而做“臨門一腳”的準備，為此付出20多年努力的曾溢滔院士，心情是興奮而緊張的。

“一旦九因子產品成熟，我們可以按照同樣的原理和流程，研發其他的藥物。” 黃淑幀教授對《新民周刊》說。

僅僅在血友病領域，九因子產品能夠順利問世，那么下一個可以實現的也許就是八因子產品。和血友病B患者一樣，八因子藥物帶來的經濟負擔，左右著血友病A患者的生活甚至命運。

11年前，為了保證小陶能夠持續、穩定地用到八因子，全家離開廣州搬到上海。小陶媽媽告訴《新民周刊》記者，小陶是將近1歲時確診患血友病的，得病后他們才知道，上海萊士是國內八因子藥物主要的生產企業，而上海的供藥情況比較穩定，為了孩子用藥，他們決定舉家搬到上海。

記者見到小陶這天，媽媽帶著他到瑞金醫院注射八因子，春節期間一次意外的碰撞，讓小陶左腿大腿外側腫起饅頭一般大的包，這是血友病患者常見的組織內出血，必須注射八因子治療。從春節到4月，小陶每天從浦東坐車到瑞金醫院注射，3月份開學也沒能去上學。

2月到4月，小陶一共注射了160多支八因子，一支藥的價格將近400元，報銷以后家里也已經花了三四萬元，這還只是一次治療。小陶媽媽說，盡管知道自己有血友病已經比較小心，但男孩子天性愛動，碰擦總是時有發生。上小學后，小陶每年幾乎都要注射上百支八因子，而這樣的治療水平對于他的病情來說已經是最低限量，如果不考慮經濟壓力，小陶應該接受預防性的治療，需要注射更多藥物。

藥費給小陶家庭帶來了不小的負擔，盡管小陶媽媽和爸爸都有工作，但經濟上還是捉襟見肘。“不怕你笑話，我現在每個月都靠信用卡，先拉信用卡，然后用工資還，經常會入不敷出。”小陶媽媽說。

20年間，“動物藥廠”項目從設想將變成現實。

而“動物藥廠”對降低藥物成本很有優勢。曾凡一教授向《新民周刊》記者介紹：第一，動物乳腺是一個外分泌器官，乳汁不進入體內循環，不會影響到轉基因動物本身的生理代謝反應，可以表達出我們所需的外源重組蛋白，為制藥提供源源不斷的產品原料。

第二，乳腺組織是一種有效的蛋白質合成器，一頭奶牛一年可生產的蛋白總量達250-300千克;一只綿羊或山羊一年可生產蛋白25-30千克;即使一只家兔，一年生產的蛋白總量也可達3-5千克。比如，治療血友病A的人凝血因子VIII在美國市場每年的需求量是120克，如果僅從人血漿中分離，每年將需要120萬升血漿。如果我們通過轉基因牛生產的話，理論上只需從幾頭奶牛產的奶中提取就能夠解決，而且還能夠防止血制品污染等諸多問題的產生。

第三，外源重組蛋白可在乳腺組織中進行正確的修飾和后加工，乳汁中分泌的藥物蛋白生物學活性接近天然產品。

第四，外源基因可以在轉基因動物中穩定遺傳，一旦獲得一頭表達某種有價值蛋白的轉基因動物個體，就可以通過常規的動物育種技術擴繁群體。雖然原代轉基因動物的制備技術較為復雜，費用較高，但一旦獲得具有經濟價值的轉基因動物，后續生產費用則比較低廉。比如用哺乳動物細胞培養來生產藥物，成本是800-5000美元/克，以轉基因牛奶來生產，成本最低可達到其十分之一。

“因此，對于那些市場需求量很大或生物學活性要求很高的藥物產品，動物乳腺生物反應器是首選的生產體系。由于生產成本低、效益高、產量高、穩定性好，而且藥物可以進行正確的翻譯后修飾，轉基因動物制藥有望成為本世紀最具有高額利潤的新型生物產業。”曾凡一教授說。

她介紹，他們的團隊已經連續獲得了轉鐵蛋白、血小板生成素、凝血因子IX等轉基因牛，這些藥物都可以成為未來“動物藥廠”的“候補”產品。

主動創新，“滔滔”20年經歷了什么？

20年前，九因子項目的起點——轉基因牛“滔滔”誕生，曾轟動世界。“滔滔”牛是我國第一頭攜帶人血清白蛋白基因的轉基因試管牛，它的誕生標志著中國在轉基因動物領域中取得了重大突破，被評為中國1999 年十大科技進展以及十大基礎研究成果之一， 并名列榜首。

“滔滔”也引起了世界范圍內的轟動。“滔滔”牛首次將外源基因轉入大型哺乳類動物獲得成功，為“動物藥廠”打下了堅實的技術基礎。 上世紀八十年代基因工程技術開始成熟，“動物藥廠”是科學家產生的一個新靈感。1984年，我國科學家施履吉院士提出“乳腺生物反應器制藥”的概念。這個設想是利用基因工程技術將特定基因轉入動物，讓這個基因針對性地表達在動物分泌的乳汁中，從這些含有特定成分的乳汁中獲得我們所需的藥物。

山羊胚胎移植手術成功后，女兒曾凡一教授向曾溢滔院士面授機宜（1998年）。

“乳腺生物反應器制藥”概念被提出后，國內外科學家都按照這個思路投入研究。而在國內，上海交通大學醫學遺傳研究所最早沿著這一思路開展了大量的基礎研究。

從“乳腺生物反應器制藥”概念的提出到“滔滔”牛的出生，中國科學家的科研創新走在了世界前列。“滔滔”牛出生之后，曾溢滔院士團隊又用了十多年時間，解決了外源蛋白的表達量、穩定性、活性以及轉基因動物受孕率、出生率、擴繁等等技術難題。

“現在我們繁育的轉基因牛，外源基因的整合率在理論上達到了100%，受孕率也提升到了50%，為轉基因動物的大規模產業化奠定了基礎。”曾凡一教授介紹。在松江基地，記者見到的轉基因奶牛，有二代、三代，它們的奶液中，含有特定的藥物蛋白，可以用于制藥。

為了盡快完成科研成果的轉化，2000年，上海滔滔轉基因工程股份有限公司注冊成立。2018年，上海滔滔轉基因工程股份有限公司全額投資的上海滔滔生物醫藥科技發展有限公司成立。曾溢滔院士希望將科研和產業化“無縫連接”，加快科研成果上市的速度。

80歲的曾溢滔院士，依然定期每周三到松江基地上班，聽取科研人員的工作匯報，與大家討論。然后，他會走到飼養區，去給他的寶貝奶牛們喂草料。如果基地有小牛出生，曾溢滔院士也會趕到松江，看看剛剛出生的牛犢。曾溢滔院士團隊20多年的努力和堅持，終于將要看到成果。