坐在“寶庫”上的中國臨床醫學研究如何“脫貧”？

黃祺

瑞金醫院腎臟內科陳楠教授。

海外藥企常常要問的一句話是：來自中國的臨床試驗數據，是不是可靠？

藥械研發，可以說是最具“現代性”的產業，因為產品直接關系人的生命安危，每一個環節都需要嚴謹的論證、精密的測算、緊密的合作。新藥械的臨床試驗，是藥械研發眾多環節中資金投入多、周期長、牽涉面最廣、最為復雜的部分。長久以來，由于中國臨床醫學研究能力比較落后，藥械的臨床試驗水平也常常受到質疑。

中國有一千多家三甲醫院，醫院里有海量的患者和他們留下的數據、資料，坐擁如此多的臨床研究“寶藏”，卻少有高價值的臨床研究成果，是中國臨床醫學的尷尬現實。最新的權威統計數據顯示，全球登記的31萬個臨床研究項目中，美國占將近40%，中國大陸地區占4.79%，臨床研究項目數與中國患者人數和人口基數非常不相稱。

不過近幾年，中國臨床醫學研究正在努力“脫貧”，多個科研突破在世界舞臺上嶄露頭角。

2019年7月17日至25日，上海交大醫學院捷報頻傳：短短一周間，附屬瑞金醫院腎臟內科陳楠教授團隊和附屬仁濟醫院風濕科葉霜團隊，共3項原創性研究成果相繼發表于國際上臨床醫學的頂級期刊——《新英格蘭醫學雜志》。《新英格蘭醫學雜志》副主編肖瑞平教授評價道，這些研究創造了多個首次：首次背靠背發表中國團隊的臨床試驗，首個中國率先批準的國際原創新藥，首個低氧通路新藥;新英格蘭雜志首篇中國大陸完成、以第一和通訊作者發表的3期臨床試驗。

上海交大醫學院近幾年在國內臨床醫學研究領域的各種排名中蟬聯第一，交大醫學院副院長吳正一表示，在過去十年時間里，交大醫學院不斷夯實臨床研究能力建設，創新機制鼓勵臨床醫生和科研人員投入臨床研究，如今開始見到成果。“如果沒有規范的臨床研究，生物醫藥難以成為產業。中國創新醫藥進入爆發期，更需要國內臨床研究水平快速提升。”

論文大國的尷尬

“我們中國醫生每天看大量病人，包括罕見病、少見病，西方醫生都沒有我們看得多，但我們就是沒有自己研發的新藥。這是為什么？因為我們這么多年沒有珍惜這些資源。如果中國臨床研究沒有一支好的隊伍，中國要在新藥研發上突破是不可能的。”剛剛發表了重磅論文的陳楠教授，在采訪中談起了她對中國臨床醫學研究水平的憂思。

瑞金醫院國家藥物臨床試驗機構是全國最早一批成立的藥物臨床試驗機構。

中國大城市的三甲醫院里，醫生必須在有限的時間里處理大量的病人，這樣的工作狀態讓很多醫生感到難以抽出時間靜下心來總結經驗、發現問題，投入臨床研究。但這樣的工作狀態也帶來另一個結果：中國大醫院的臨床醫生，手上有大量的臨床資源可以用來做研究。

這些年，在考核機制的驅動下，臨床醫生發表的科研論文數量的確有了顯著的增加。

2017年，中國發表SCI論文36.1萬篇，連續第九年排世界第2位，占世界總量的18.6%。美國排名第一位，論文數量為52.4萬篇，占世界份額的27.0%。中國發表的所有SCI論文中，臨床醫學論文所占比超過四分之一。

不過，數量大和質量高還是兩回事。上海交大醫學院副校長江帆教授介紹，全球最大的臨床研究注冊網站ClinicalTrials顯示，美國登記的臨床研究項目數量遙遙領先，有超過十萬個，中國大陸只有一萬多個，中國臺灣和中國香港的臨床研究注冊數，也分別有6219和1983個。

從登記數量可以看出，中國大陸地區臨床研究項目數量不多。如果再看反映臨床研究質量的數據，中國大陸地區的成績單則更加尷尬。

江帆教授說，《新英格蘭醫學雜志》是醫學界關注最高的雜志。根據《新英格蘭醫學雜志》統計的數據，2003年-2015年來自中國大陸地區的臨床研究的論文，很多論文是關于流感、感染、SARS、豬流感、禽流感等內容。“這些疾病有區域特異性的，正好在中國暴發，別的地方沒有。”如果看站在同一起跑線上的研究，12年間中國大陸地區的研究非常少。

江帆教授還展示了另一組統計數據，2002年-2011年發表在《新英格蘭醫學雜志》的臨床研究論文數量，中國合計38篇，其中中國臺灣和中國香港占一半以上。“我們大陸地區臨床醫學研究論文數量不多，質量差距大，這是我們面臨的一個非常大的挑戰。”

“正是因為我們缺乏高質量的臨床研究，所以我們的臨床指南的推出非常困難。我們沒有高質量的臨床試驗基礎，很難推出有中國數據的臨床指南。指南沒有，臨床研究數量不足，進一步導致了我們轉化能力不足。我們沒有好的研究證據，怎么能把研究成果轉化成產品？中國診療技術的規范、臨床循證評價和臨床應用產出都比較落后，我們缺乏中國方案和中國證據，缺少來自中國的高質量的藥物和器械，除了前期研發能力不足外，也和我們的臨床醫學研究水平低有關系。”江帆教授說。

改變已經開始

7月25日，上海交大醫學院附屬瑞金醫院腎臟內科陳楠教授領導的2項研究結果，同時在全球最具影響力的權威醫學雜志之一——《新英格蘭醫學雜志》上背靠背發表。

這兩項研究，是關于最新的腎性貧血治療藥物羅沙司他治療慢性腎臟病（CKD）患者腎性貧血的研究。基于此研究的結果，羅沙司他作為國家1.1類新藥也已通過中國國家藥品監督管理局（NMPA）優先評審批程序，超越美國、日本及歐洲，率先在中國獲批上市，用于透析患者腎性貧血治療，該藥的上市對我國及全球腎性貧血患者治療影響深遠。

目前治療腎性貧血的主要藥物是紅細胞生成刺激劑，但該類藥無法改善鐵的吸收和利用，在全身炎癥狀態下治療反應較差，且需靜脈或者皮下給藥，患者的依從性欠缺，部分患者可引起高血壓。

陳楠教授團隊牽頭，歷經8年，終于完成了多中心、大規模的全國臨床研究。她介紹說，這兩項隨機III期臨床研究結果證實，全球首個HIF-PHI——羅沙司他，可以有效提高透析患者和CKD患者血紅蛋白水平，改善鐵代謝，降低鐵調素。特別是羅沙司他可維持內源性促紅細胞生成素水平處于或接近正常生理范圍，從而增加紅細胞數量，提高血紅蛋白水平，并且該效應不受炎癥狀態影響。此外，羅沙司他為口服藥，患者服用方便，依從性好，該藥具有全新機制，為腎性貧血治療里程碑式的新型藥物。

幾天前的7月19日，上海交大醫學院附屬仁濟醫院風濕科葉霜團隊，在《新英格蘭醫學》在線發表了研究成果（短文Correspondence）：“托法替布可顯著改善MDA5陽性的早期階段的無肌病型皮肌炎-間質性肺病（ADM-ILD）患者的生存”，為這一臨床危重疾病提供了新的治療方案，引起業界廣泛關注。

據仁濟醫院風濕科常務副主任呂良敬教授介紹，ADM是一種罕見（發病率估計低于10/10萬具體不詳）但病死率極高的自身免疫病，好發于東亞人群，患者發病后6個月死亡率可高達50%，往往死于快速進展間質性肺病以及呼吸衰竭。目前國際上對ADM尚無公認的特效的治療手段，常規的免疫治療效果不佳，臨床迫切需要探索新的治療手段以尋求突破。

托法替布是一種臨床上批準用于類風濕關節炎治療的藥物，葉霜團隊的研究，創新性將托法替布用于ADM相關肺間質病變的治療，18例患者在托法替布治療后6個月全部存活，托法替布可顯著控制早期ADM間質性肺炎的進展，并有效延長患者的生存期，具有良好的治療前景和安全性。這一成果具有重要的開創性意義，為后續的大規模臨床研究奠定了良好基礎。

接連發表的重磅臨床醫學研究成果，讓國內臨床醫學研究領域的從業者倍感振奮。

除了最近發表的三篇重要科研成果，近幾年，上海交大醫學院系統已經有一些臨床醫學研究得到了轉化。

上海交大醫學院附屬上海兒童醫學中心血液腫瘤團隊，利用CAR-T治療技術攻克白血病，目前上海兒童醫學中心CAR-T治療臨床研究的數量和整體生存率已經與國際上最頂級的研究機構相差無幾。而且這一研究成果已經以1億元人民幣的估價與上藥集團創建合資公司進行系列新藥的研發。

上海交大醫學院附屬第九人民醫院李青峰教授團隊的科研成果，2018年以1.2億元獨家轉讓價格，創下交大醫學院迄今為止臨床科技成果轉化金額的最大單紀錄，相關技術將應用于皮膚再生、愈合、移植等領域，具有巨大的臨床應用價值和效益。李青峰教授說，團隊在未來兩三年還有三個科研項目將獲得成果，一個是一種國家一類新藥，在美國已經進入臨床二期試驗;第二個是干細胞治療技術上的突破;第三個是手術中需要的數字化透視設備。“我們現在做手術時，要把病人皮膚切開才能看清內部。正在研究的透視系統，手術前就能看到皮膚內部，在它的幫助下手術會變得又快、又準、又穩。”

讓臨床研究者不再寂寞

上海交大醫學院院長陳國強院士表示，經過近幾年多項措施的激勵和支持，交大醫學院附屬醫院系統在臨床研究上開始產出果實，做高水平的臨床醫學研究，是一家高水平醫學院校應該擔當的責任。

2016年10月，陳國強院士在醫學院組織系統內醫務人員臨床研究專題培訓上，做了2個小時的即興發言，這一次懇談中，他將自己的憂慮坦陳在同事們面前。他說，有一件事情對他刺激很大。“幾年前我訪問德國的一所大學附屬醫院，他們的墻壁上掛了很多論文，僅我去的那年就在《新英格蘭》《柳葉刀》發了 7 篇論文。我進一步了解到，他們只有 400 多張病床。這段經歷對我刺激很大，一個 400 多個病床的醫院，一年能有那么多高水平論文，而號稱全國臨床醫學第一、有 17000 多張病床的上海交大醫學院附屬醫院，一年鮮有這種高水平論文。這與我們的使命和地位是不相稱的。”

這段經歷對我刺激很大，一個 400 多個病床的醫院，一年能有那么多高水平論文，而號稱全國臨床醫學第一、有 17000 多張病床的上海交大醫學院附屬醫院，一年鮮有這種高水平論文。這與我們的使命和地位是不相稱的。

為了改變過往的局面，上海交大醫學院給自己提出了要求——大規模鼓勵醫務人員利用臨床資源開展規范的臨床研究，成就一批疾病診斷和治療標準，真正惠及患者，并為國家創新藥物和生物醫藥產業“爆發期”的來臨夯實基礎，搭建高效高質量的研究平臺。

仁濟醫院風濕科葉霜教授。

為了實現目標，上海交大醫學院在人才、平臺和項目三個方面制定了新政，投入了更多的資源。而這一系列的制度創新，很快反映在醫務人員從事臨床科研的氛圍上。

“在醫學院的體系里，大咖級的專家做多中心的大規模的研究，像瑞金最近幾年開展了一批國際合作的多中心臨床研究;年輕醫生有自發組織的、科研人員自己發起的臨床研究，可能規模很小，但針對一個很小的點做研究。” 江帆教授說。

瑞金醫院國家藥物臨床試驗機構作為全國最早一批成立的藥物臨床試驗機構，積極響應國家政策，優化管理流程，加快新藥從研發進入到臨床試驗的速度，臨床研究呈現出欣欣向榮的景象。近年來，共承接各類藥物和器械臨床試驗876項，其中作為國內組長單位129項，國際組長單位14項， 1.1類新藥項目23項，部分臨床研究成果在國際頂級醫療期刊例如新英格蘭雜志、柳葉刀雜志和JAMA雜志上發表。

瑞金醫院院長瞿介明介紹說，為了鼓勵有價值的臨床研究，2018年，瑞金醫院專門撥款2000萬元，首次在醫院范圍內擇優資助10項具有創新性和臨床應用價值的、設計良好的、多中心臨床研究項目，涵蓋糖尿病、血液、心腦血管、感染、麻醉、危重癥等各領域，旨在通過3-5年的支持，能獲得真正改變臨床診療指南的、有科學價值的臨床研究成果。

為了進一步提升臨床研究質量，為臨床科室提供生物統計、數據管理等技術支撐，瑞金醫院成立臨床研究中心，為各臨床研究提供臨床研究方案設計、研究注冊、電子數據采集系統建立（DM）、樣本量計算、隨機數字表生成、統計分析、研究注冊等技術支持。

把過去清貧、寂寞的臨床科研工作，變成“明星”輩出的高光“C位”——中國臨床醫學研究正在轉變。