中藥治療心力衰竭分子機制研究進展

魏佳明 朱俊平 王健章 張彤瑜 劉承鑫 郭志華 李雅

摘要：心力衰竭發病率持續升高，以利尿劑、強心劑、擴血管劑及血管緊張素轉換酶抑制劑等為主的西藥治療效果不理想、不良反應較多。近年來，中藥治療心力衰竭成果突出。本文從中藥復方、單味藥、中藥提取物3個方面對近5年中藥治療心力衰竭分子機制研究進行梳理，為臨床治療提供參考。

關鍵詞：心力衰竭;中藥;分子機制;綜述

中圖分類號：R259.416.1??? 文獻標識碼：A??? 文章編號：1005-5304（2019）07-0137-04

Abstract： The incidence of heart failure continues to increase， and the efficacy of diuretics， cardiotonic agents， vasodilators， and angiotensin-converting enzyme inhibitors are not satisfactory， with a lot of adverse reactions. In recent years， TCM has achieved outstanding results in the treatment of heart failure. This article combed the molecular mechanism of TCM in treating heart failure in the past five years from TCM compounds， single Chinese materia medica and TCM extracts， and provided references for clinical treatment.

Keywords： heart failure; TCM; molecular mechanism; review

心力衰竭是大部分心血管疾病進展的最終階段，目前西醫治療藥物以利尿劑、強心劑、擴血管劑及血管緊張素轉換酶抑制劑等為主。由于心力衰竭發病率及病死率較高、合并癥多且病情反復、藥物耐受性不良等因素，往往影響療效。近年研究表明，中藥治療心力衰竭在緩解癥狀、避免藥物不良反應、改善患者生活質量等方面均取得了顯著效果，現將近5年中藥治療心力衰竭分子機制研究綜述如下。

1? 中藥復方

李雅等[1]采用阿霉素耳緣靜脈注射建立心力衰竭兔模型，隨機分為模型組、氯沙坦鉀組和益心泰各劑量組，另設正常組，實驗表明益心泰顆粒可有效抑制心肌組織C-Myc蛋白及mRNA表達，提高心功能。Zhang等[2]研究表明，生脈飲可通過抑制慢性心力衰竭模型中心肌的病理改變來控制或減緩心力衰竭進展，這可能因為生脈飲可下調白細胞介素（IL）-6和腫瘤壞死因子-α（TNF-α），并抑制MMPs和人Ⅳ型膠原蛋白過度表達，進而抑制心臟重塑。Yan等[3]研究發現，參附湯可調節內源性途徑中Fas/Fas-L的主動因子和外源性凋亡途徑中Bcl-2/Bax，抑制心力衰竭大鼠細胞凋亡。Zhu等[4]研究發現，四逆湯可改善大鼠心肌梗死后心力衰竭時左心室收縮功能，降低血漿腎素、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）和醛固酮水平，下調血管緊張素轉化酶（ACE）和血管緊張素Ⅱ1型受體（AT1R）蛋白和基因水平。申冬冬[5]研究發現，桂枝甘草湯可通過清除氧自由基且下調轉化生長因子-β1（TGF-β1）、細胞間黏附分子-1的表達，進而保護冠脈結扎心力衰竭大鼠的心功能水平。鄒亞興等[6]研究表明，苓桂術甘湯能通過下調多柔比星致心力衰竭大鼠AMP/ATP比值及AMP依賴蛋白激酶（AMPK）的活化及增加ATP的合成，進而改善心力衰竭。姜美玲等[7]通過對80例慢性心力衰竭患者的觀察發現，茯苓四逆湯抗心力衰竭的作用可能是通過下調血清TNF-α水平實現的。尚莉莉等[8]通過對慢性心力衰竭大鼠進行觀察，發現中、高劑量組祛痰通陽湯均可降低大鼠血清AngⅡ受體拮抗劑含量、心肌組織AT1 mRNA水平，從而改善心力衰竭。薛一濤等[9]研究表明，復心合劑可調節心力衰竭大鼠β1-AR-環磷酸腺苷-蛋白激酶A通路，抗心力衰竭。高立威等[10]研究發現，加味益氣升降湯輔助西藥治療心力衰竭可改善患者心功能，降低血漿腦尿鈉肽（BNP）、脂蛋白相關磷脂酶A2（LP-PLA2）水平。呂瑩等[11]研究發現，附子、干姜配伍可降低心力衰竭大鼠血漿中AngⅡ、腎素活性、醛固酮、NT-pro BNP、血心鈉肽等指標，從而改善心力衰竭。韓安邦等[12]研究表明，芪藶強心膠囊可通過調控心梗后心力衰竭大鼠TGF-β1/Smad3信號通路，改善肺結構的重塑程度。Zheng等[13]研究表明，穩心顆粒可下調與炎癥相關的基因、細胞凋亡和神經體液系統，上調血管生成促進基因，可能在抑制炎癥、腎素-血管緊張素系統和細胞凋亡中起重要作用。Zhang等[14]觀察心肌梗死心力衰竭大鼠發現，復方丹參片可調節AT1介導的PLA2-COX2代謝途徑，抑制大鼠心肌梗死后局部缺血區域的心肌纖維化。Lu等[15]研究表明，芪參顆粒可恢復心力衰竭大鼠肌質網Ca2+循環，減弱心室重構。Chen等[16]研究發現，溫陽鎮衰顆粒可減少心力衰竭家兔p-ERK1/2、提高心肌組織p-ERK5水平。張玉珠等[17]研究表明，參草通脈顆粒可增加核呼吸因子-1表達，改善慢性心力衰竭大鼠心肌能量代謝情況，調節心肌重構。劉永明等[18]研究表明，坎離顆粒可促進舒張性心力衰竭大鼠心肌肌質網的鈣攝取速率、增加心肌組織Ca2+-ATP酶2a蛋白及其活性，改善左室舒張功能。

2? 單味藥

盧志強等[19]動態監測附子各劑量組及附子與α、β腎上腺素受體阻斷藥合用組模型大鼠多項血流動力學相關指標，發現附子可通過激動α、β腎上腺素能受體，對急性心力衰竭大鼠起明顯強心作用，并系統評價其強心作用、強升壓作用、加快心率及加強心肌收縮力的作用。郝志強等[20]臨床研究表明，人參煎劑可下調阿霉素所致心力衰竭患者血清Bax蛋白表達、上調Bcl-2蛋白表達，從而起到強心作用。王小蘭等[21]通過觀察南葶藶子各劑量組對野百合堿所致肺源性心臟病大鼠的影響，發現南葶藶子可能通過提高水通道蛋白1的表達，改善甲狀腺的分泌，進而改善了心力衰竭。高群等[22]通過心功能檢測、心肌細胞鈣瞬變檢測發現，黨參、黃芪可改善心力衰竭小鼠心功能，其中黨參可能是通過提高鈣瞬變峰值，黃芪可能是通過縮短心肌細胞鈣瞬變回落時間實現的。Wu等[23]觀察茯苓對慢性心力衰竭大鼠的作用，發現其可基于AVP-V2R-AQP2通路利尿，改善心力衰竭。Sun等[24]研究表明，丹參的根在心肌缺血再灌注損傷中調節Ca2+超負荷、氧化應激和細胞凋亡中起重要作用。張繼紅等[25]將丹參水煎液作用于冠脈結扎心力衰竭大鼠模型，發現其能增加血液中超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）及谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）的活性，降低丙二醛（MDA）水平，其對心肌的保護作用可能與促進心肌組織中沉默信息調節因子1蛋白表達、基質細胞衍生因子-1及其受體CXCR4基因的表達，增強內源性抗氧化系統功能有關。Yang等[26]研究發現，瓜蔞皮可通過減弱細胞內鈣超載，抑制Caspase-3活化，下調p-JNK和p-p38 MAPK蛋白表達，減輕心肌缺血性損傷，抑制心肌細胞凋亡。

3? 中藥提取物

Wu等[27]通過對新生大鼠和成年小鼠的實驗觀察發現，去甲烏藥堿可通過2-AR/PI3K/AKT級聯路徑發揮其抗細胞凋亡及保護心臟的作用。劉穎等[28]通過對90只心力衰竭大鼠進行研究，發現將烏頭提取物注射至其體內，可升高其MDA、SOD、谷胱甘肽水平，提高其抗氧化的能力，進而改善心力衰竭。Zheng等[29]通過觀察心力衰竭大鼠發現，人參皂苷Rb1可能通過TGF-β1/Smad、ERK和Akt信號通路恢復心臟/線粒體功能，增加了葡萄糖攝取并防止了心臟重塑。陳玨等[30]研究表明，白藜蘆醇可提高心力衰竭大鼠血紅素氧合酶、SOD、GSH-Px的表達，從而改善心力衰竭。胡鳴旭等[31]研究表明，黃芪甲苷可保護受損心肌細胞線粒體，促進端粒酶反轉錄酶的表達，抑制心肌細胞凋亡，保護心肌細胞。李昌盛等[32]研究黃芪甲苷對心力衰竭大鼠的作用，發現其可改善心力衰竭大鼠的血流動力學指標，抑制其細胞的凋亡，該作用的發揮可能是因為其下調了心肌組織P-Cx3的表達。Zhao等[33]通過對黃芪甲苷的研究表明，其可通過下調Toll樣受體4和核因子-κB蛋白的表達水平，起到抑制心肌細胞凋亡作用。Ji等[34]研究表明，黃芪甲苷可能通過下調鈣敏感受體和蛋白激酶C-α，恢復慢性心力衰竭大鼠的舒張功能。姬艷蘇等[35]對心肌梗死后心力衰竭大鼠觀察發現，黃芪總皂苷可調節AT1-PLC通路，減輕鈣超載損害，從而改善心力衰竭。Dai等[36]研究表明，黃芪多糖能抑制Ca2+-NFATc3- CaMKII信號通路，起到改善心力衰竭效果。Cao等[37]研究發現，黃芪多糖還可通過調節p38 MAPK和PI3k/Akt通路，起到抑制心肌細胞凋亡和氧化應激的作用。華新宇等[38]通過對80例慢性心力衰竭患者觀察發現，三七總皂苷可降低其血漿中細胞凋亡相關因子水平，起到改善心力衰竭作用。陳秋等[39]研究表明，紅花黃色素可顯著降低肺心病心力衰竭患者肌酸激酶同工酶、C反應蛋白，改善心力衰竭。Lu等[40]研究結果表明，丹參素可通過對ROS-p38 MAPK通路的負調節作用抑制由β-AR介導的心臟纖維化，緩解心力衰竭。Jia等[41]研究發現，紅花提取物能抑制心力衰竭大鼠心肌細胞系H9C2中促凋亡基因BAD和Bax的表達，并抑制由AngII所誘導的細胞凋亡過程，改善心力衰竭。Liao等[42]觀察50只心肌梗死后心力衰竭大鼠發現，小檗堿可抑制心肌細胞凋亡，其機制可能是通過影響心肌組織內質網應激、CHOP及Caspase-12凋亡信號通路，上調Bcl-2/Bax表達、下調Caspase-3表達，從而抑制心臟重塑、保護心臟功能。Yang等[43]研究發現，生脈散提取物可調節Ca2+-鈣調神經磷酸酶介導的Drp1信號通路，從而調節Ca2+穩態和抑制線粒體介導的細胞凋亡，減輕心肌缺血誘導的心力衰竭。

4? 小結

隨著生存環境、生活水平的巨大變化，人類疾病譜、醫學模式和醫療模式也正發生重大轉變，心力衰竭發病率和病死率呈逐年上升的趨勢，嚴重影響人類健康。目前，西醫基礎治療以強心、利尿、擴血管為主，并限鹽、限水，但效果并不理想，且常用藥物不良反應較多，影響療效。

中醫藥從整體辨證調節，在心血管疾病的防與治方面均具有獨特優勢。中藥復方、單味藥、中藥提取物治療心力衰竭分子機制研究均取得了一定的進展。中藥通過多機制、多靶點、多環節、多途徑作用，可有效改善心力衰竭癥狀，提高預后水平，改善心室重構，提高遠期生存率。但目前研究仍存在不足，如心力衰竭中醫辨證分型尚無統一標準，缺少大樣本、前瞻性研究，毒理學等方面研究尚待深入。應進一步豐富該疾病的現代研究內涵，以便更好地為其臨床防治提供指導。

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（收稿日期：2018-10-23）

（修回日期：2019-04-04;編輯：向宇雁）