用于藥物載體的多重響應型聚合物分子的設計與合成

王義洲，劉曄宏，徐首紅,＊，劉洪來

1華東理工大學，結構可控先進功能材料及其制備教育部重點實驗室，上海 200237

2華東理工大學化學與分子工程學院，上海 200237

1 引言

環境響應型聚合物，又被稱為智能型聚合物，是指能夠響應外部環境的微小刺激而改變自身物理化學性質的一類聚合物。根據不同的刺激信號，可以構建不同類型的環境響應型聚合物，比如溫度響應1-3、pH響應4-6、光響應7,8、超聲響應9,10、場響應11-13型聚合物等。利用環境響應型聚合物的特點和特殊環境下獨有的不同條件刺激，可以構建多種在特定環境下具有特殊意義的材料。

研究發現，腫瘤組織較正常組織而言有很多不同的性質。腫瘤實質上是不受機體控制的快速大量增殖的細胞，毛細血管和淋巴管系統的增殖和完善速度跟不上癌細胞的增殖速度，所以癌細胞區域血管的通透性較強而異物清除速率較低，在這種高通透性和滯留效應(EPR效應)14,15的作用下，很多種類型具有合適粒徑的藥物載體可以被動靶向到腫瘤部位而降低對正常組織的毒副作用16。傳統的藥物載體有很多缺點，例如在到達腫瘤區域后只能依靠細胞的吞噬作用進入癌細胞、藥物釋放緩慢等，從而導致難以在較短時間內達到有效的藥物濃度17。因此，環境響應型聚合物的發展為藥物載體的開發帶來了新的機遇。

癌細胞的異常行為導致腫瘤區域與正常組織在微環境上有很多差異。腫瘤細胞極其旺盛的代謝致使腫瘤區域處于缺氧環境中，會產生過多的乳酸代謝物，再加上清除速率較低，所以腫瘤區域微環境呈弱酸性(pH 6.5)18。癌細胞的快速大量增殖需要大量的營養物質提供能量或作為原料，所以癌細胞表面會過量表達多種受體，助其從周圍的組織液或血液中捕獲所需的物質，而且癌細胞內和表面很多種酶的濃度和活性都會遠高于正常細胞19。此外，由于腫瘤區域的毛細血管系統不夠完善，所以血流量較低，散熱較慢，再加上細胞活動頻繁，所以腫瘤區域溫度較高，且在相同的受熱條件下，腫瘤組織的溫度會顯著高于正常組織20。因此，多種溫度響應材料、pH響應材料以及可以與癌細胞表面受體結合的配體等多種功能材料被用來構建智能型藥物載體用于腫瘤的治療21-23，既提高了對腫瘤的殺傷作用，又降低了對正常組織的毒副作用。

聚甲基丙烯酸二異丙胺基乙酯(PDPA)是一種pH響應型的聚合物24，在酸性環境下呈親水性，中性和堿性環境下呈疏水性，其與聚乙二醇單甲醚(mPEG)形成的兩嵌段和三嵌段型兩親聚合物都可以用于制備智能型藥物載體并很好地控制藥物釋放25。聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯(OEGMA)和2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯(MEO2MA)的混聚物在親水性和生物相容性方面與經典的聚乙二醇相差無幾，而且這種混聚物還具有可以調節的低臨界溶解溫度(LCST)26-28，在溫度高于和低于其LCST的情況下，混聚物的親疏水性發生扭轉，聚合物鏈分別呈塌縮和舒展狀態，可以對其它功能分子起到保護和去保護的作用，因而更具有應用價值。

本文合成了溫度敏感的無規共聚物，并研究了兩種單體的配比與聚合物LCST之間的關系。在此基礎上又利用連續ATRP法合成了pH和溫度雙重敏感的聚合物，并對其LCST及pH響應性和聚合物的組成之間的關系進行了研究。最后將具有合適LCST的聚合物制成膠束，進行體外模擬釋藥實驗。

2 實驗部分

2.1 試劑

2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯(MEO2MA，95%)、聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯(OEGMA，95%，相對分子質量500)、甲基丙烯酸二異丙胺基乙酯(DPA，98%)均來自Sigma-Aldrich公司，通過堿性氧化鋁層析柱除阻聚劑后待用。溴化亞銅(CuBr，AR)購買自上海麥克林生化科技有限公司，經冰乙酸、乙醇洗滌三次后真空干燥，密封保存待用。無水二氯甲烷(CH2Cl2，AR，含分子篩)、1,1,4,7,7-五甲基二乙烯三胺(PMDETA，98%)和2-溴異丁酸乙酯(EBiB，98%)購買自上海麥克林生化科技有限公司。氘代氯仿(CDCl3，AR)和重水(D2O，AR)購買自百靈威科技有限公司。堿性氧化鋁(200-300目)、中性氧化鋁(200-300目)、鹽酸(AR)、氫氧化鈉(AR)、正己烷(AR)、四氫呋喃(THF，AR)和冰乙酸(AR)等購買自上海泰坦科技股份有限公司。

2.2 溫敏共聚物P(MEO2MAm-co-OEGMAn)的合成

本實驗用無水二氯甲烷做溶劑，在30 °C下用原子轉移自由基聚合(ATRP)法合成共聚物。在氮氣保護下，向干燥潔凈的史萊克管中依次加入單體MEO2MA和OEGMA，溶劑無水二氯甲烷，引發劑EBiB和配體PMDETA。將體系用液氮冷凍-抽真空-充氮氣保護下解凍循環操作三次，再次將體系冷凍，在氮氣保護下加入催化劑CuBr，抽真空后解凍，轉移到30 °C的恒溫箱中繼續反應。其中，各物質的投料比(按物質的量計算)為[MEO2MA] :[OEGMA] : [EBiB] : [PMDETA] : [CuBr] = m : n :1 : 2 : 1 (其中，m + n = 100)，溶劑的體積是單體體積的2倍。反應12 h后，取適量反應混合物溶于CDCl3中，用核磁共振波譜儀進行檢測，計算反應轉化率。向反應體系中滴加幾滴異丙醇終止反應，用四氫呋喃稀釋后通過中性氧化鋁層析柱除去反應體系中的催化體系。旋轉蒸發除去大量的溶劑，得到無色粘稠液體，加入正己烷中沉降，用四氫呋喃和正己烷溶解-沉降3次純化產物，最后在真空干燥箱中干燥至恒重，得到無色透明的粘稠狀物質，取適量產物進行檢測。用核磁共振波譜儀(Bruker-400MH，德國)檢測得到核磁共振氫譜(1H NMR)圖，根據譜圖上各種共振峰的位置和強度來表征聚合物的組成和轉化率。以單分散聚苯乙烯(PS)為標準物，四氫呋喃(THF)為流動相，流速1.00 mL·min-1，柱溫35 °C，通過凝膠滲透色譜儀(PLGPC50，費爾伯恩精密儀器(上海)有限公司)測定得到聚合物的分子量及分散性指數。

2.3 溫度和pH雙重敏感共聚物P(MEO2MAmco-OEGMAn)-b-PDPAp的合成

用無水二氯甲烷做溶劑，在30 °C下用連續ATRP法合成共聚物。首先，按照上一小節中的操作合成溫敏共聚物。反應12 h后，取單體DPA加入另一個干燥潔凈的史萊克管中，加入2倍體積的溶劑無水二氯甲烷，冷凍-抽真空-N2保護下解凍循環操作三次除氧，在N2保護下用針管將其轉移到溫敏共聚物的反應體系中，密封后在30 °C下繼續反應。反應12 h后，取適量反應混合物溶于CDCl3中，用核磁共振波譜儀進行檢測，計算總的反應轉化率。用相同方法對產物進行純化處理和檢測。

2.4 共聚物的溫度響應性測定

稱取適量無規共聚物P(MEO2MAm-co-OEGMAn)和嵌段共聚物P(MEO2MAm-co-OEGMAn)-b-PDPAp于潔凈的燒杯中，加入適量超純水，攪拌使聚合物溶解，配置成10 mg·mL-1的溶液，放置半小時。用日本島津公司的UV-2450型紫外-可見分光光度計檢測聚合物溶液在500 nm處的透光率隨溫度的變化關系，測試溫度范圍20-70 °C，升溫速率0.1 °C·min-1。同時，測定聚合物水溶液粒徑隨溫度的變化關系，將溶液通過孔徑為0.45 μm的水系濾膜過濾除去雜質，用英國馬爾文儀器有限公司的Nano-ZS型動態光散射儀來測定溶液中聚集體的粒徑隨溫度的變化曲線，檢測溫度范圍20-70 °C。

2.5 共聚物P(MEO2MAm-co-OEGMAn)-b-PDPAp的pH響應性測定

稱取適量嵌段共聚物P(MEO2MAm-co-OEGMAn)-b-PDPAp于潔凈的燒杯中，加入適量超純水，滴加鹽酸將溶液調節至酸性，加速聚合物溶解，配置成10 mg·mL-1的溶液，放置半小時。將溶液的pH值調節為1，然后用氫氧化鈉溶液調節溶液的pH，以0.5-1.0個pH單位為梯度使其緩慢升高至12。在20 °C下，用UV-2450型紫外-可見分光光度計檢測不同pH下聚合物溶液在500 nm處的透光率，用Nano-ZS型動態光散射儀來測定不同pH下聚合物溶液中聚集體的粒徑。

2.6 制備聚合物膠束及載藥釋藥研究

用溶劑揮發法來制備膠束?？瞻啄z束的制備方法如下，將聚合物溶解在THF中配置成10 mg·mL-1的溶液，取其中100 μL，在高速攪拌下逐滴加入2 mL濃度為1 mmol·L-1的pH 7.4的磷酸鹽緩沖溶液(PBS)，攪拌12 h至THF完全揮發。載藥膠束的制備方法基本相同，取250 μL濃度10 mg·mL-1的聚合物的THF溶液，向其中加入25 mg DOX·HCl，和100 μL的三乙胺，然后在高速攪拌下逐滴加入5 mL濃度為1 mmol·L-1的pH 7.4的PBS，攪拌12 h至THF完全揮發。取0.2 mL混合物，加入0.2 mL pH 1的HCl破壞膠束結構，用1 mmol·L-1的pH 7.4的PBS將其稀釋至5 mL，用紫外-分光光度計檢測其在485 nm處的吸收值，記作A0。

用濃度為1 mmol·L-1的pH 7.4的PBS做透析液，分子截留量3500的透析袋透析，除去未被包裹的藥物。取0.2 mL載藥膠束，加入0.2 mL pH 1的HCl破壞膠束結構并稀釋至5 mL，將其在485 nm處的吸收值記為A1，則藥物的包封率為(A1/A0) ×100%。藥物釋放實驗中，準備四份1 mL的載藥膠束，將其放置于透析袋中，然后將透析袋浸沒在盛有25 mL pH分別為7.4和5.0的PBS的塑料管中，將塑料管分別置于37和45 °C下震蕩。每小時取出3 mL PBS，檢測其在485 nm處的吸收值并記作At，然后再返裝回塑料管中。則每個時刻下藥物的累積釋放率為(At/A1)×100%。

3 結果與討論

3.1 共聚物P(MEO2MAm-co-OEGMAn)的結構表征

本實驗首先用ATRP法合成了1#-6#無規共聚物P(MEO2MAm-co-OEGMAn)，在這一系列聚合物中，固定兩種單體的聚合度之和為100，選取不同的MEO2MA和OEGMA摩爾比。圖1為2#產物P(MEO2MA90-co-OEGMA10)的核磁共振氫譜(1H NMR)圖，圖中δ 0.7-1.2處為聚合物主碳鏈上的甲基氫(H，-C-CH3)，δ 1.7-1.9處為主碳鏈上的亞甲基氫(H，-C-CH2-)，δ 3.2-3.4處為側鏈末端與氧相連的甲基氫(H,-O-CH3)，δ 3.5-3.9處為醚氧鍵之間亞甲基上的氫(H，-O-CH2-CH2-O-)，δ 4.0-4.2處為與酯基相連的亞甲基上的氫(H，-CH2-OOC-)，結果說明該產物為P(MEO2MA-co-OEGMA)，通過對峰面積進行計算，得到產物中OEGMA的比例為9.89%，并通過GPC檢測得到它的數均分子量為19946，分散系數1.31。該系列其它聚合物及其相應參數如表1所示。

圖1 P(MEO2MA90-co-OEGMA10)在CDCl3中的1H NMR圖Fig. 1 The 1H NMR spectrum of P(MEO2MA90-co-OEGMA10) in CDCl3.

從表1中的實驗結果可以看出，1#-6#所有聚合物的合成中，單體的總體轉化率都較高，達到了95%以上，而且計算發現得到的產物中單體OEGMA的含量與投料比都非常接近，說明兩種單體的反應活性差別不大。從GPC檢測結果來看，1#-6#各個聚合物的分散系數都較小，在1.25-1.35之間，說明ATRP法可以很好地實現這兩種單體的可控聚合。

3.2 共聚物P(MEO2MAm-co-OEGMAn)的溫度敏感性

將各個聚合物溶于超純水中配制成10 mg·mL-1的溶液，檢測溶液在不同溫度下500 nm處的透光率，結果如圖2a所示，將溶液透光率下降50%時對應的溫度定義為聚合物的LCST。

從圖中可以看出，隨著溫度的升高，聚合物溶液的透光率發生了很大的變化。溫度較低時，溶液的透光率為100%，當溫度升高到某個值的時候，溶液的透光率迅速降低為0。這是因為低溫下聚合物鏈上的醚氧鍵與水分子形成氫鍵溶于水，透光率為100%；當溫度升高達到某一個特定值的時候，聚合物鏈上的醚氧鍵與水分子形成的氫鍵斷裂，聚合物之間的疏水作用增強，從而導致聚合物溶液的濁度迅速增加，透光率變為近似0。聚合物溶液濁度發生突變時的溫度叫做聚合物的低臨界溶解溫度(LCST)，以透光率為50%時對應的溫度為聚合物的LCST，則由圖中結果可知1#-6#的LCST分別為26.5、35.0、40.5、45.5、55.0和93.0 °C (如表1)。此外，從實驗結果中還可以看出，溶液由低溫升到高溫和由高溫降低到低溫的過程中，透射率隨溫度的變化曲線基本重合，無滯后現象，說明該聚合物的溫敏性具有良好的可逆性。

表1 共聚物P(MEO2MAm-co-OEGMAn)的性質參數Table 1 Properties of the P(MEO2MAm-co-OEGMAn) copolymers.

圖2 (a)聚合物水溶液的透光率隨溫度的變化(實線：升溫，虛線：降溫)。(b)聚合物P(MEO2MAm-co-OEGMAn)的LCST與OEGMA單元數的關系Fig. 2 (a) The transmittance (500 nm) as a function of temperature of copolymer solutions (10 mg·mL-1).Solid lines: heating, dashed lines: cooling. (b) The measured LCST as a function of the average number of OEGMA units of the copolymers P(MEO2MAm-co-OEGMAn).

實驗結果發現，聚合物的LCST隨著聚合物中OEGMA含量的增大而升高。這是因為聚合物中OEGMA含量增加，側鏈上醚氧鏈增多，與水分子形成更多的氫鍵，要破壞聚合物分子周圍這種有序的水結構，需要升高溫度來獲得更多的能量，所以聚合物鏈中OEGMA越多，其LCST越高。因此，通過調節兩種單體的投料比，可以獲得具有特定LCST的共聚物。我們將聚合物的LCST對OEGMA單元數進行擬合作圖，發現呈較好的線性關系，如圖2b所示。然后根據擬合得到的函數關系設計了一個LCST為38 °C的聚合物7#，計算得到OEGMA的單元數為12，按此計算結果聚合物合成，并檢測得到聚合物7#的LCST為37.5 °C。說明擬合得到的函數關系準確性較高，可以根據該函數關系設計LCST在26.5-45.5 °C之間的任意聚合物。

選擇聚合物2#和4#，配制不同濃度的溶液，用上述方法測出聚合物的LCST，探究LCST與聚合物溶液濃度的關系，結果如圖3所示。結果表明，隨著溶液濃度的升高，所測得的兩種聚合物的LCST均有很小幅度的降低。這是由于隨著聚合物P(MEO2MAm-co-OEGMAn)濃度的增大，單位體積溶液中聚合物分子數目增加，醚氧鏈間疏水作用有所增強，所以測得的LCST略有降低。

3.3 共聚物P(MEO2MAm-co-OEGMAn)-b-PDPAp的合成

本實驗先用ATRP法，合成了一系列共聚物P(MEO2MAm-co-OEGMAn)，選取LCST接近37.0 °C的2#和7#，再在反應體系中投入第三種單體DPA繼續反應，獲得1*-5*五種共聚物P(MEO2MAm-co-OEGMAn)-b-PDPAp，其投料比及相關性質參數如表2所示。

從實驗結果可以看出，前兩種單體整體的轉化率高達97%及以上，投入第三種單體繼續反應后，三種單體的整體轉化率也都達到了95%以上。GPC結果顯示各個聚合物的分散系數都較小，說明用連續ATRP法可以很好地實現這種聚合物的有效可控聚合。

圖3 共聚物的LCST與其水溶液濃度的關系Fig. 3 The measured LCST as a function of the concentration of copolymer solutions.

表2 共聚物P(MEO2MAm-co-OEGMAn)-b-PDPAp的性質Table 2 Properties of the P(MEO2MAm-co-OEGMAn)-b-PDPAp copolymers.

3.4 共聚物P(MEO2MAm-co-OEGMAn)-b-PDPAp的溫度敏感性

將1*-5*聚合物溶于pH 5.0的緩沖液中，配制成10 mg·mL-1的溶液，檢測溶液在不同溫度下500 nm處的透光率，結果如圖4a所示。與聚合物P(MEO2MAm-co-OEGMAn)類似，溶液的透光率會在溫度升高到某個特定值的時候迅速由100%降低到0。各個聚合物的LCST列于表2中。聚合物溶液透光率隨升溫過程的變化曲線與降溫過程的變化曲線基本重合，沒有滯后現象，說明鏈接上PDPA嵌段后聚合物的溫度響應性依然非常靈敏。與聚合物P(MEO2MA90-co-OEGMA10)對比發現，鏈接了PDPA后，聚合物的LCST升高。這是因為在弱酸性環境下，PDPA段上的氮原子質子化，呈較強的親水性，所以整個聚合物鏈的親水性增強，需要更高的溫度提供更多能量才能破壞聚合物分子與水分子之間的有序結構，聚合物才會變為疏水狀態。

圖4 (a)共聚物P(MEO2MAm-co-OEGMAn)-b-PDPAp的溶液的透光率隨溫度的變化(濃度10 mg·mL-1，pH 5.0)。(b)共聚物P(MEO2MA90-co-OEGMA10)-b-PDPAp的LCST與DPA單元數的關系Fig. 4 (a) The transmittance (500 nm) as a function of temperature of P(MEO2MAm-co-OEGMAn)-b-PDPAp solutions(pH = 5.0, 10 mg·mL-1). Solid lines: heating cycles; dashed lines: cooling cycles. (b) The measured LCST as a function of the average number of DPA units of the P(MEO2MA90-co-OEGMA10)-b-PDPAp.

實驗結果發現，聚合物P(MEO2MAm-co-OEGMAn)-b-PDPAp的LCST會隨著聚合物中DPA含量的增大而升高，對兩者做相同處理后發現聚合物的LCST與其中DPA單元數也呈較好的線性關系(如圖4b所示)。根據2*、3*、4*、5*四種聚合物的LCST與DPA單元數，擬合的直線，設計一個LCST為42 °C左右的聚合物6*。實驗檢測所合成的6*聚合物LCST為43 °C，與設計結果相差較小。將新得出的這個聚合物LCST及其DPA單元數對應的點添加到擬合的曲線圖上，發現這個點(紅色點)也正好落在所擬合的直線上。實驗結果說明，在實驗探究的范圍內(聚合物中MEO2MA和OEGMA單元數為90和10，DPA單元數在15-30之間)，可以根據該函數關系設計LCST在36.5-50.5 °C內的任意聚合物且準確度較高。

3.5 共聚物P(MEO2MA90-co-OEGMA10)-b-PDPAp的pH敏感性

圖5 共聚物P(MEO2MA90-co-OEGMA10)-b-PDPAp的溶液(10 mg·mL-1，25 °C)在 500 nm 處的透光率與 pH 的關系Fig. 5 The transmittance (500 nm) as a function of pH of P(MEO2MA90-co-OEGMA10)-b-PDPAp solutions(10 mg·mL-1, 25 °C).

將共聚物P(MEO2MA90-co-OEGMA10)-b-PDPAp溶于超純水中，調節pH為1，配制成10 mg·mL-1的溶液。然后調節溶液的pH，在25 °C下檢測溶液的透光率，結果如圖5所示。各個聚合物溶液的透光率和pH的相關性沒有明顯區別，當pH小于6.3時，溶液的透光率為較高，在90%以上；當溶液的pH達到6.3，溶液的透光率開始下降，pH增大到7.0的時候，溶液的透光率均急速降低為35%左右，結果表明，聚合物中PDPA鏈段的長度對其pH響應行為無明顯影響。圖5中聚合物P(MEO2MA90-co-OEGMA10)-b-PDPAp透光率均在極小的pH范圍(pH 6.3-6.5)里發生驟變，說明聚合物具有很好的pH敏感性。

3.6 聚合物膠束在不同環境下的藥物釋放

圖6 聚合物膠束在不同條件下的累積藥物釋放曲線Fig. 6 The cumulative drug release profiles of the micelle under different conditions.

通過用溶劑揮發法來制備膠束并包裹藥物，包封率約為70%以上，DLS測得膠束的粒徑為(142.6 ±4.2) nm。將載有藥物的膠束放置在不同的環境下進行藥物釋放動力學研究實驗，藥物累積釋放曲線如圖6所示。從實驗結果看出，在不同條件下，膠束的藥物釋放行為有很大差別。在pH 7.4的緩沖液中，37 °C下藥物的累積釋放率約為25%，45 °C下藥物最終的累積釋放率約為5%。在酸性環境下(pH 5.0)，37 °C時藥物迅速釋放，4 h左右達到平衡，并且藥物累積釋放率高達95%；45 °C時藥物在前6 h釋放速率較快，累積釋放率達到了70%，之后藥物的釋放速率變緩，在30 h左右達到平衡，最終的藥物累積釋放率約為85% (如圖6中右上插圖)，顯示了一個由快速到緩慢的兩階段釋藥行為。

為了進一步探究膠束在不同環境下釋藥情況差異較大的原因，用DLS檢測了以上幾種環境下釋藥結束后膠束的粒徑(見表3)，并用透射電子顯微鏡(TEM)(JEM-1400，日本)檢測了膠束的形貌(見圖7)。與制備膠束時的環境條件(室溫約25 °C，pH 7.4)相比，37 °C、pH 7.4的環境下聚合物膠束的形態和聚集狀態沒有發生明顯變化，因此膠束的粒徑差別不大。而37 °C、pH 5.0下聚合物整體呈親水狀態，膠束結構難以維持，聚合物分子呈單分散狀態，所以測得的粒徑很小。當溫度升高到45 °C后，膠束外層的親水層變為疏水狀態，不論在pH 5.0還是pH 7.4都可能發生團聚，將內層結構包裹其中，而且可能形成多個膠束團聚的聚集體，所以膠束粒徑顯著增大。綜合以上結果，我們認為不同環境下膠束的聚集狀態如圖8所示。

實驗結果表明，膠束的物性和釋藥行為與聚合物的分子結構有關。在室溫(約25 °C)下，pH 7.4的緩沖液中制備膠束并載藥，pH敏感的PDPA段形成疏水內核并包裹藥物，溫度敏感的P(MEO2MA90-co-OEGMA10)段呈親水性并構成膠束的外層。中性環境下(pH 7.4)，溫度(37°C)低于聚合物的LCST時，膠束結構不變，所以泄露量較低；當溫度為45 °C時，膠束外層的聚合物段響應溫度變化，由親水性變為疏水性，在疏水核心外層聚集，導致藥物泄漏量進一步降低。然而，在酸性環境下(pH 5.0)，PDPA變為親水性，與藥物之間的作用力變弱，藥物可以自由擴散，溫度(37 °C)低于聚合物的LCST時，整個聚合物鏈呈親水性，膠束解體，所以藥物迅速釋放；溫度為45 °C時，聚合物膠束外層的溫度響應段P(MEO2MA90-co-OEGMA10)由親水變為疏水，可能會逐漸形成更大的聚集體導致藥物釋放率降低。所以在pH 5.0、溫度為45 °C時，前期藥物快速釋放，然后緩慢釋放，且釋放速率和最終的累積釋放率都較37 °C時低。結果表明，將該聚合物制備成膠束作為藥物載體，可以響應不同的外界條件的變化達到藥物快速釋放和緩慢釋放的不同效果。所以該聚合物在藥物載體方面具有一定的應用價值。

表3 膠束在不同環境下的粒徑(單位nm)Table 3 The average diameters of micelles in different conditions.

圖7 膠束在不同環境下的TEM圖Fig. 7 TEM images of the micelles in different conditions.

圖8 膠束在不同環境下的聚集狀態示意圖Fig. 8 Schematic diagram of the aggregation state of micelles in different conditions.

4 結論

利用ATRP 法，用單體MEO2MA和OEGMA合成了一系列溫度響應性無規共聚物P(MEO2MAm-co-OEGMAn)。聚合物水溶液的相變行為研究結果表明，聚合物的LCST可以通過調節單體的比例進行控制，而且在一定的條件下與單體OEGMA的含量成正比。用連續ATRP法引入第三種單體DPA，合成了pH和溫度雙重響應的共聚物P(MEO2MA90-co-OEGMA10)-b-PDPAp，其水溶液的相變行為結果表明，聚合物的LCST可以通過調控三種單體的比例來調節；此外，聚合物的pH響應性幾乎不受單體比例的影響。聚合物膠束的體外模擬釋藥結果表明，該聚合物膠束能夠較好地包裹藥物，并且可以對環境條件的變化及時做出響應，實現藥物釋放行為的多樣性。