血尿酸水平與IgA腎病患者臨床、病理和預后的相關性分析

孔凌云 蔣更如

IgA腎病(IgAN)是全球最常見的原發性腎小球腎病，在我國約有36%的IgAN患者可在20年內進展為終末期腎病[1]。IgAN的發病率有一定種族傾向，北美洲的非裔美國人患IgAN的風險高于歐洲血統的白人[2]，東亞人種的患病率更高。一項日本研究[3]結果表明，治療后的IgAN患者中有50%會進入終末期。在性別方面，亞洲的男女比例基本均等[4]，而在歐洲和北美洲則男性比例較高。腎小管在平衡血尿酸水平方面起重要作用，Zhou等[5]通過對IgAN患者進行牛津分型和對腎小管進行北京分型，發現血尿酸水平對腎小管間質損傷有預測價值。在校正了年齡、性別、基線腎小球濾過率(GFR)等因素后，也同樣發現血尿酸水平對預后有預測作用[6]。本研究通過分析IgAN患者血尿酸水平與臨床和病理資料的關系，同時對合并高尿酸血癥的患者進行隨訪，分析高尿酸血癥在IgAN患者中的臨床意義，為臨床治療和預后判斷提供指導。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2001年1月—2017年3月在上海交通大學醫學院附屬新華醫院腎內科行腎臟穿刺活組織檢查(簡稱活檢)確診為IgAN且隨訪時間>5年的患者194例，年齡18～55歲。納入標準：原發性IgAN免疫病理表現為IgA或以IgA為主的免疫球蛋白在腎小球系膜區呈顆粒狀或團塊狀沉積，同時參考臨床表現和實驗室檢查結果。排除標準：繼發性腎小球疾病、過敏性紫癜、系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、痛風、乙型肝炎病毒相關性腎炎，腎活檢病理腎小球總數<10個，無完整隨訪數據。本研究經上海交通大學醫學院附屬新華醫院科研部倫理辦公室審批通過，所有患者均知情同意。

1.2 方法 收集所有患者的臨床資料，包括性別、年齡、身高、體重、血壓、血紅蛋白、尿素氮、肌酐、血尿酸、總膽固醇、三酰甘油、血漿白蛋白、24 h尿蛋白定量(測量3次取平均值)、血尿、BMI和根據腎臟病飲食改良(MDRD)公式估算的GFR(eGFR)。eGFR=186×血清肌酐水平―1.154×(年齡―0.203)×0.42(女性)。根據腎臟穿刺前的血尿酸水平，將患者分為高尿酸血癥組(47例，24.2%)和血尿酸正常組(147例)。

1.2.1 臨床指標評價標準 高尿酸血癥定義為男性血尿酸水平>420 μmol/L(7 mg/dL)，女性血尿酸水平>360 μmol/L(6 mg/dL)。高血壓定義為收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥90 mmHg。

1.2.2 病理評估標準[7]系膜增生的范圍分為無明顯增生、局灶性(<50%的腎小球受累)和彌漫性(≥50%的腎小球受累)；系膜增生的程度以系膜寬度與毛細血管的直徑作為判斷尺度，分為無明顯增生、輕度(增生的系膜細胞或基質未超過毛細血管直徑，毛細血管腔未受擠壓)、中度(增生的系膜細胞或基質超過毛細血管直徑，毛細血管腔受到擠壓)和重度增生(增生的系膜細胞或基質破壞了毛細血管袢，使相鄰的毛細血管消失)4種類型。腎小管萎縮和間質纖維化程度根據病變占腎活檢標本中的比例分為無、灶狀(<25%)、多灶狀(25%～49%)、多灶性伴大片狀(50%～74%)和彌漫性(75%～100%)。

1.2.3 隨訪觀察 隨訪以患者確診后開始正式治療為研究起點，以失訪或進入終點事件(心腦血管死亡)為終點，通過電話隨訪、門診和住院復查等方式進行。為進一步評估血尿酸水平對腎功能的影響，隨訪過程中根據是否采取降尿酸治療將高尿酸血癥組患者分為治療亞組(10例)和非治療亞組(37例)。

2 結 果

2.1 高尿酸血癥組與血尿酸正常組患者的一般資料和臨床資料比較 高尿酸血癥組的男性比例、高血壓患者比例，以及血尿素氮、三酰甘油和血肌酐水平均顯著高于血尿酸正常組(P值分別<0.01、0.05)，eGFR顯著低于血尿酸正常組(P<0.01)。見表1。

表1 高尿酸血癥組與血尿酸正常組患者的一般資料和臨床資料比較

與血尿酸正常組比較：①P<0.01，②P<0.05

2.2 高尿酸血癥組與血尿酸正常組患者的病理資料比較 高尿酸血癥組患者的系膜增生(χ2=16.357)、節段性硬化腎小球(χ2=31.144)、腎小管萎縮(χ2=23.140)和間質纖維化(χ2=10.709)的程度均顯著重于血尿酸正常組(P值均<0.01)。見表2。

表2 高尿酸血癥組與血尿酸正常組患者的病理資料比較 [n(%)]

2.3 治療亞組和非治療亞組隨訪5年后與入組時eGFR水平的比較 隨訪5年后，治療亞組的eGFR為(77.75±0.92) mL/min，顯著高于入組時的(62.30±2.52) mL/min(P<0.05)；非治療亞組的eGFR為(58.15±7.22) mL/min，與入組時的(58.47±10.91) mL/min的差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討 論

近年來，多項研究結果表明血尿酸水平與腎臟病的預后有相關性，因此關于血尿酸的預后價值受到越來越多重視。本研究結果顯示，IgAN伴發高尿酸血癥的比例為24.2%，且好發于青年男性，與國內的報道[8-9]結果接近。尿酸在體內的排泄受到腎臟的調節，體內核酸代謝增多導致尿酸堆積和腎小管排泄障礙時均會導致高血尿酸的發生。有研究[10]結果顯示，伴有高尿酸血癥的IgAN患者，其發生腎功能下降和心血管不良結果的危險性為正常人的2.4倍。以下進一步驗證血尿酸水平與IgAN患者的臨床、病理和預后的關系。

3.1 血尿酸水平與IgAN患者臨床、病理的關系 本研究結果顯示，高尿酸血癥組的高血壓患者比例，以及血尿素氮、三酰甘油和血肌酐水平均顯著高于血尿酸正常組，eGFR顯著低于血尿酸正常組。目前關于血尿酸致高血壓的機制仍不十分清楚，但有研究發現高尿酸血癥可激發氧化應激反應和腎素-血管緊張素系統，導致內皮細胞功能紊亂[11]，誘導血管平滑肌細胞增生，使入球小動脈纖維增生，引起血壓升高。研究[12]證實，三酰甘油水平較高是IgAN患者高尿酸血癥發生的獨立危險因素。有研究[13]結果顯示，早前血尿酸水平與肌酐清除率呈負相關。以上結果均與本研究結果一致。

本研究結果顯示，高尿酸血癥組患者的系膜增生、節段性硬化腎小球、腎小管萎縮和間質纖維化的程度均顯著重于血尿酸正常組。可能原因是高尿酸血癥組患者的腎小球小動脈增粗，導致腎小球缺血缺氧，誘導免疫細胞浸潤和纖維化。研究[5]發現，高尿酸血癥是IgAN患者腎間質纖維化進展的獨立危險因素，可反映腎小管間質病變的嚴重程度，與本研究結果相符。

3.2 血尿酸水平與IgAN患者預后的關系 本研究結果顯示，隨訪5年后，治療亞組的eGFR顯著高于入組時，非治療亞組5年后的eGFR與入組時的差異無統計學意義。可能與治療亞組患者依從性較好，且處于IgAN早期有關。關于高血尿酸水平與IgAN進展的研究[14-15]眾多，但關于低血尿酸與IgAN患者預后關系的研究尚未廣泛開展。Otomo等[16]對81 770例IgAN住院患者的研究發現，血尿酸水平≤178.5 μmol/L的女性和≤267.75 μmol/L 的男性的急性腎損傷的校正比值比均顯著增大，提示血尿酸在腎臟損傷中具有雙面作用。關于低血尿酸水平對腎功能的作用機制尚無明確結論。Matsukuma等[17]的研究結果表明，別嘌呤醇與尿酸酶的作用疊加可顯著降低肝臟無蛋白細胞質的抗氧化參數，同時在細胞質中檢測到尿囊素，推測尿素通過形成尿囊素對抗活性氧(ROS)等氧化過程。氧化應激與IgAN之間的關系一直是研究的熱點。Zhou等[18]通過長期給大鼠喂養晚期氧化蛋白產物(AOPPs)修飾的血清白蛋白，發現NADPH氧化酶被激活后，足細胞中超氧化物水平顯著提高，p53、Bax等細胞凋亡因子增多，表明AOPPs會對足細胞產生損傷，是腎臟病進展的因素之一。

本研究為回顧性研究，但樣本量不夠大，血尿酸水平與IgAN的因果關系尚待研究，且需要前瞻性研究加以證實。本研究結果提示，伴高血尿酸的IgAN患者的臨床和病理表現較嚴重，及時降低血尿酸水平具有重要的臨床意義。