阿爾茨海默病的困境與出路

張佳星

《都挺好》一劇熱播之后，老年癡呆即阿爾茨海默病（以下簡稱AD）再次走入大眾視野。不過，醫學上它的發生、發展至今仍是一個謎。當人們認為β淀粉樣物質的沉積導致神經元損傷是它發生的罪魁禍首時，進行多年藥物開發的巨頭藥企卻不得不宣布已經進入Ⅲ期臨床試驗的一切努力均告失敗。

在人類對AD的研究過程中，多次以為生機“乍現”，卻只是漫漫黑夜中的流星。近日，以“衰老與神經退變的生物學基礎及臨床干預”為主題的香山科學會議第647次學術討論會召開，中國科學技術大學神經退行性疾病研究中心申勇教授講到，目前能確定的因果關系是：衰老是神經退行性疾病的最大風險因素，年紀越大患病的可能性越大。

數據顯示，65歲的人群中約有10%的人患病，而在85歲人群中則約有50%的人患病。“AD患者記憶受損為首發癥狀，這提示了海馬的早期受累，進而出現多個認知領域的受損，提示更為廣泛的皮層損傷。”北京協和醫院神經科主任崔麗英教授說。

隨著我國社會快速老齡化，AD的發病率會越來越高。《都挺好》除了反映原生家庭矛盾的刻骨銘心，也是對我國即將步入老年社會的隱憂敲響了警鐘。因此，對AD機制的解密迫在眉睫。

1.探索艱難：以為差之毫厘卻是謬以千里

2016年11月23日，巨頭藥企禮來公司宣布其AD新藥Solanezumab在Ⅲ期試驗中未達到臨床主要終點，試驗失敗。隨后的2017年和2018年，美國默克和輝瑞公司也先后宣布其關于AD的新藥研發失敗。

近20～30年來針對β淀粉樣物質（AD患者腦中的沉積物）的AD治療研究都是失敗的結果。”崔麗英介紹，AD作為一種老年神經退行性疾病，目前仍舊在探索潛在的治療靶點。

失敗的藥物研發以有害蛋白的聚集為AD發病的原因。研究發現，AD患者的神經系統中會發現多種錯誤折疊蛋白，進而構成不可溶的聚合物，患上AD。過去認為消除這些蛋白就可恢復認知。

因此人們以這些蛋白為靶子，用藥減少蛋白可以緩解AD癥狀，然而在細胞、動物上有效的藥物，在人體上卻數據不佳。巨頭經年、巨資的臨床研究給出的結果是，實驗藥物組與安慰劑組沒有顯著差異。

為什么會出現這樣的結果？人們開始懷疑蛋白沉積假說可能并不完善，也有人批評該假說其實在機制理論上未加證實，因而給出了錯誤的引導。

機制的不明了，使得一些看起來只差毫厘的結論，其實謬以千里。“在線蟲和酵母中都明確看到了Sir2表達過量之后，會延緩衰老。”中國科學院生物物理所研究員朱冰介紹，Sir2及其同源物被延長模式生物生命周期已成學界共識，而“人體中的Sir2”是人源SIRT1。理論

上講，讓人源SIRT1多產生出來，可以抗衰老并減少衰老的并發癥例如AD。

“哈佛教授David Sinclair發現了白藜蘆醇在體內和體外均可以有效促進SIRT1的去乙酰化酶活性進而延緩衰老，并成立了一家生物技術公司，將它以7億美元的價格賣了出去。”朱冰說，但是接手公司一年后就放棄了這個高額買進的“燙手山芋”。風波前后，白藜蘆醇被高調炒作，至今仍與花青素、膠原蛋白并稱為口服抗衰界的三座大山。

最終是中國科學院生物物理研究所許瑞明研究組用結構生物學的方法揭示了去乙酰化酶SIRT1與激動劑白藜蘆醇之所以發出了“一拍即合的光”，是因為其用于檢測的熒光修飾基團做了“拉郎配”的第三方。許瑞明解出了蛋白結構，結果不言自明，白藜蘆醇被請下“神壇”。

2.旁路突破：腦梗與癡呆或許關聯密切

“近年的臨床試驗顯示，靶向單一的藥物治療未取得突破性進展。這提示我們單一目標和單一治療手段并不適合癡呆。”首都醫科大學附屬北京天壇醫院副院長、神經病學中心主任王擁軍教授認為，對AD的治療應考慮它患病的綜合因素。

“近期的研究提示血管疾病與癡呆之間具有較強的相關性。”王擁軍說，牛津血管研究也提示卒中病史和卒中嚴重程度增高顯著增加癡呆的風險。此外，來自美國、加拿大的一系列研究表明血管因素在癡呆發生中起著重要作用。

有多項流行病學和病理研究的結果指向這一結論。崔麗英表示認同，血管因素在癡呆發生中的作用可能是一個多通路作用的結果，除了腦血管病會造成血管性腦結構損傷外，還可能由于低灌注腦白質損傷進而導致神經環路受損、皮層神經元凋亡。

“神經血管單元受癡呆、卒中、代謝和免疫功能生物學的綜合影響，需要采用多學科方法來綜合理解血管生物學和認知之間的機制關系。”王擁軍強調，血管危險因素、腦小血管病和淀粉樣蛋白的相互作用構成了AD的病理機制。

AD的發生很可能是環環相扣、多條通路的“多米諾骨牌”。“AD發病的最初階段主要是腦血管結構的改變、腦血流動力學改變、血腦屏障病破壞;隨后可能是腦小血管疾病引發的腦結構和網絡的改變。”王擁軍解釋，AD與血管的關聯一方面是血管損害、血腦屏障破壞等引發認知障礙;另一方面可激發和加速神經變性過程。

這些路徑最終指向AD，但人們很可能只了解到線路圖中的細枝末節，或者個別節點，而居高臨下的整體如何仍未可知。

目前有一些試驗顯示，尼莫地平雖不能預防伴血管性認知障礙的急性缺血性卒中患者的認知下降，但可改善患者的記憶能力。“這些研究結果為我們探索預防AD提供了新的方向。”王擁軍說。

3.新機制現曙光：是因是果仍不得而知

研究顯示，AD患者的腦內存在異常高水平的炎性因子及其相關免疫炎性的標志物。“但是現在仍不清楚炎性因子是因為有了AD的病癥之后，機體的防衛，還是AD的起因。”與會一位專家表示，也有研究在嘗試清除炎性因子，看是否能改善認知功能。

在AD新藥的領域，中國于2018年6月傳出好聲音，由中國海洋大學、中國科學院上海藥物研究所和上海綠谷制藥聯合研發的治療AD新藥“甘露寡糖二酸（GV-971）”當月順利完成臨床Ⅲ期試驗。該藥于當年11月由國家藥品監督管理局接受申報。

據GV-971發明人中國科學院上海藥物研究所耿美玉教授介紹，GV-971抗AD作用機制獨特，除了抑制β淀粉樣蛋白之外，還可以通過調控腸道菌群降低腦內炎癥反應。該制劑能夠靶向AD發病的多個環節，多靶點一齊發力，既能針對重點、也能兼顧大局。

據國際AD協會2018年報告，目前全球共有約5000萬AD患者，2050年將達1億5200萬人。美國AD協會預計，如有一款可針對多種可能的病因、改變AD病程并改善癥狀的新藥上市，未來5年可將重度AD病例減少50%，2050年將減少80%。

雖然對于AD發病的機理仍不確定，但越來越清晰的一點是，對付AD的妙藥，不會是“單線程”的，而應該是個“多面手”。