阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與代謝綜合征的相關性研究

魏嘉潔 矯杰 周迎生 魏永祥 房芳

睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是指每晚 7 h 睡眠過程中呼吸暫停反復發作30 次以上或者睡眠呼吸暫停低通氣指數(apnea-hypopnea index，AHI)≥5次/h 并伴有嗜睡等臨床癥狀的一種病理生理綜合征[1-2]。代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)的主要組成成分是中心性肥胖、糖尿病或糖調節受損，高TG 血癥及HDL-C 血癥為特點的血脂紊亂以及高血壓[3]。

OSAHS 與肥胖之間的關系已得到公認，既往同樣有研究表明OSAHS 與高血壓[4]、胰島素抵抗[5]及血脂異常[6]等心血管病風險因素之間可能也是相關的，這些因素也恰恰是MS 的病因及重要組分。目前二者之間相關性尚不能完全明確。本研究通過分析不同程度的OSAHS 組及非OSAHS 組患者的各項指標，來綜合探討OSAHS 與MS 之間的相關性。

資料與方法

1.研究對象 選取2008年1月至2018年8月，北京安貞醫院收治的1 042 例患者，均于我院睡眠中心行多導睡眠圖(polysomnography，PSG)，其中OSAHS 組842 例，并按照AHI 分為三個亞組，分別為輕度 OSAHS 組 320 例、中度 OSAHS 組 224 例、重度 OSAHS 組 298 例；另選 AHI＜5 且年齡、性別與OSAHS 組相匹配的患者為對照組(200 例)。所有患者均測身高、體質量、腰圍、血壓，并檢測FPG、血脂、尿酸、肝腎功能、HbA1c 等指標。

(1)OSAHS 診斷：參考1999年美國睡眠醫學會及2011年中華醫學會呼吸病學分會睡眠呼吸障礙學組制定的阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南[1-2]中的診斷標準，臨床上有典型的夜間睡眠打鼾伴呼吸暫停、日間嗜睡等癥狀，整夜監測不少于7 h 睡眠過程中，AHI≥5 次/h 可診斷，分度標準為AHI 5～15 為輕度，＜15～30 為中度，＞30 為重度。

(2) MS 診斷：中華醫學會糖尿病學分會(Chinese diabetes society，CDS)在最新的 2013 版中國糖尿病防治指南中，根據我國人群 MS 的流行病學資料分析，在2004年的基礎上，對 MS 的組分量化指標進行修訂。目前我國MS 的具體診斷標準如下：①腹型肥胖，男性腰圍≥90 cm，女性腰圍≥85 cm；②高血糖，FPG≥6.1 mmol/L 或糖負荷后2 h 血糖≥7.8 mmol/L 及(或)已確診為糖尿病并治療者；③高血壓，血壓≥130/85 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)及(或)已確認為高血壓并治療者。④TG≥1.7 mmol/L；⑤空腹 HDL-C＜1.04 mmol/L。以上具備三項或三項以上即可診斷[3]。

(3)排除標準：①有肺部疾病的患者如慢性阻塞性肺病、支氣管哮喘、間質性肺炎、慢性呼吸衰竭等，既往接受過持續氣道正壓呼吸機通氣或者相關外科治療患者；②中重度的肝腎功能不全；③慢性失眠患者；④急性或嚴重心腦血管疾??；⑤繼發性糖尿病、高血壓患者；⑥妊娠或哺乳期女性、明確診斷或可疑的精神科疾病。

2.方法 入選患者均測量身高、體質量、腰圍、血壓，計算BMI，并禁食8 ～10 h 后于晨起采集肘靜脈血，檢測 HbA1c、FPG、TG、TC、LDL-C、HDL-C、血肌酐、UA、丙氨酸轉氨酶(glutamic-pyruvic transaminase，ALT)、天冬氨酸轉氨酶(aspartate aminotransferase，AST)等。采用美國伯樂 VARIANTⅡ HbA1c分析儀檢測HbA1c。采用美國貝克曼自動生化儀AU5400 檢測肝腎功能、血脂等。

3.多導睡眠儀監測 所有受試者均完成多導睡眠監測，檢查當天禁服咖啡因、鎮靜劑、催眠藥及飲酒。睡眠呼吸診療系統整夜監測至少7 h，記錄口鼻氣流、胸腹呼吸運動、脈搏血氧飽和度、鼾聲、體位等指標。數據自動存儲、處理并人工分析AHI，血氧飽和度等指標。

4.統計學分析 采用SPSS 22.0 統計軟件處理數據。正態分布計量資料以均數±標準差表示，非正態分布資料采用中位數(M)及四分位數間距(P25，P75)表示，兩組間比較采用方差分析，然后采用LSD 法對組間均數作兩兩比較；方差不齊用非參數檢驗，對照組與輕中重度0SAHS 組比較采用多個獨立樣本Kruskal-Wallis 非參數檢驗；兩變量之間的相關性分析采用Spearman 檢驗；采用Logistic 回歸分析進行單因素和多因素分析。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

結 果

1.OSAHS 組與對照組一般指標比較 總OSAHS 組與對照組相比，體質量、腰圍、BMI、AHI、TG、ALT、HbA1c、FPG、UA、HGB、AST 水平明顯升高(P＜0.05)，最低血氧飽和度及HDL-C 明顯降低(P＜0.01)。重度 OSAHS 組體質量、BMI、腰圍高于中度組、中度組高于輕度組、輕度組高于對照組，且差異均有統計學意義(P＜0.05，表1)。

表1 兩組一般指標比較[，M(QR)]

表1 兩組一般指標比較[，M(QR)]

注：與對照組比較，aP＜0.05；與輕度 OSAHS 組比較，bP＜0.05；與中度 OSAHS 組比較，cP＜0.05

項目 對照組(n=200)OSAHS 組(n=1042)輕度 OSAHS 組(n=320)中度 OSAHS 組(n=224)重度 OSAHS 組(n=298)總OSAHS 組(n=842)性別/(男/ 女) 140/60 222/98 177/47ab 243/55ab 642/200年齡/歲 52±10 54±12 54±11 52±12 54±11收縮壓/mmHg 130(120，141) 130(120，141) 132(120，145) 134(121，144) 131(120，144)舒張壓/mmHg 80(70，90) 80(70，88) 80(72，90) 80(73，91)b 80(71，90)BMI/(kg/m2) 25.9±3.0 27.8±3.8a 28.7±3.7ab 29.9±4.0 abc 28.8±3.9a腰圍/cm 92±9 96±11a 99±9ab 103±10abc 99±11a AHI 2.5(1.0，3.3) 9.1(7.3，11.6) a 21.4(17.7，25.5)ab 46.5(36.7，58.5)abc 20.6(10.6，38.3)a最低血氧飽和度 91(89，92) 87(84，89) a 83.5(79，86)ab 76(67，82)abc 84(76，87)a HGB 143±15 144±15 146±16 a 148±16 ab 146±16a ALT/(IU/L) 22(16，32) 25(17，37) 25(18，36) 25(18，37)a 25(18，36)a AST/(IU/L) 21(16，26) 21(18，27) 22(18，27) 22(18，28) 22(18，27)a UA/(μmol/L) 362.4±93.6 376.1±92.6 369.6±86.5 394.9±95.2abc 381.0±92.5a TG/(mmol/L) 1.45(1.04，2.05) 1.59(1.14，2.39) 1.72(1.16，2.39)a 1.84(1.29±2.75)ab 1.74(1.20，2.53)a TC/(mmol/L) 4.48±1.00 4.39±1.07 4.40±1.07 4.51±1.04 4.43±1.06 HDL-C/(mmol/L) 1.06(0.90，1.21) 1.04±0.23a 1.02±0.22a 0.98±0.23ab 0.98(0.85，1.15)a LDL-C/(mmol/L) 2.73±0.88 2.63±0.87 2.64±0.88 2.70±0.81 2.66±0.85 HbA1c/% 5.7(5.3，6.4) 6.0(5.6，6.7)a 6.0(5.6，7.0)a 6.0(5.6，6.8)a 6.0(5.6，6.9)a FPG/(mmol/L) 5.52(5.09，6.65) 5.71(5.18，6.78) 5.91(5.16，6.98) 5.85(5.32，6.84)a 5.82(5.21，6.84)a

2.OSAHS 組各組與對照組 MS 指標比較OSAHS 各組的MS 患病率均明顯高于對照組，而隨著OSAHS 程度的加重，伴有多個(≥3 個)MS 組分的比例也逐漸增加。見表2。

表2 兩組的MS 及MS 組分比較[n(%)]

3.OSAHS 與MS 及其各組分的相關性分析 對所有患者進行AHI 與MS 及超重、高血壓、血脂異常、高血糖的Spearman 相關分析，結果顯示，AHI 與MS、腹型肥胖、高血壓、血脂異常均呈明顯正相關(r=0.243、0.211、0.125、0.196，P＜0.01)。

4.Logistic 回歸分析 以 MS 為因變量，以OSAHS 為自變量進行單因素Logistic 分析顯示，OSAHS 對于MS 的患病有明顯影響，總OSAHS 組患者的MS 患病風險是對照組的3 倍左右(OR=3.077)。進一步Logistic 分析，定義分類協變量，OSAHS 各組均以對照組為參照，研究MS 的患病風險，最后得出隨OSAHS 的嚴重程度逐漸升高，其MS 的患病風險也逐漸增加，輕、中、重OSAHS 組患MS 的風險分別是對照組的 2.1 倍、3.4 倍、4.7 倍(OR=2.084，3.426，4.691)，見表3。

表3 單因素Logistic 回歸分析

在進一步多因素Logistic 回歸分析中，以MS 為因變量，選擇臨床意義較為顯著且與MS 相關的因素：OSAHS、年齡、性別、收縮壓、舒張壓、身高、體質量、BMI、UA、TG、TC、HDL-C、LDL-C、HbA1c、空腹血糖為自變量進行Logistic 回歸分析，OSAHS 進入方程，提示其可能是MS 的危險因素 (OR=1.638，P＜0.05)。

討 論

雖然病理生理機制不盡相同，但OSAHS 與MS的病因多有重疊，且同為心血管系統疾病的危險因素，極大地危害了患者的健康。本研究著重探討我國患者OSAHS 與MS 及MS 組分數量之間的關系，希望能進一步認識OSAHS 對于MS 及其組分聚集的影響，從而進一步了解二者與心腦血管病之間的關系。

本研究發現OSAHS 組與對照組相比，體質量、BMI、腰圍水平明顯升高，重度OSAHS 組體質量、BMI、腰圍高于中度組、中度組高于輕度組、輕度組高于對照組。提示肥胖與OSAHS 的發生有密切關系。肥胖患者易發生OSAHS 的主要機制包括脂肪堆積造成上氣道解剖學狹窄，同時肥胖患者可出現胸廓活動受限，引起限制性通氣障礙，加重 OSAHS癥狀[7]。此外本研究發現AHI 與腹型肥胖呈正相關，隨著OSAHS 程度的加重，腹型肥胖的發生率由79.1%(輕度 OSAHS 組) 升到了 90.3% (重度OSAHS 組)。這也可以很好的解釋，臨床中遇到的肥胖患者往往更易合并有嚴重的OSAHS。國外一項對鼾癥者的研究顯示，多導睡眠指數與中心性肥胖相關，腰圍與 AHI 獨立相關[8]。Busetto 等[9]對17 例男性患者采用胃內球囊減肥術，結果提示患有睡眠呼吸暫停的肥胖受試者中，體質量減輕約為基線體質量的15%可顯著增加咽部橫截面積，并顯著改善OSAHS。這一結果也從側面證實了肥胖對于OSAHS 發生發展的促進作用。

許多研究已經證實OSAHS 與高血壓獨立相關，一項西歐三國13 057 例患者的研究中發現，在控制了年齡、性別、肥胖、吸煙、飲酒、生活壓力以及心臟和腎臟疾病等可能的混雜影響后，OSAHS 是高血壓的獨立風險因素[10]。OSAHS 患者夜間反復低氧血癥和高碳酸血癥，這會引發交感神經活性增高及血管內皮功能受損等多種機制導致血壓升高。但本研究中發現OSAHS 組與對照組的收縮壓、舒張壓并無明顯統計學差異，考慮可能與入選時并非都是初治的患者，部分已接受降壓藥物治療有關?；诮祲核幬飳y計結果有影響的考慮，本研究對患者的高血壓病史做了進一步統計分析，結果發現隨OSAHS程度的加重，其高血壓的發病率也逐漸增加，重度組(89.3%)明顯高于輕度組(78.1%)。而既往研究也提示，重度OSAHS 患者高血壓患病率為53%[11]，這一研究結果略低于本研究結果，考慮可能與樣本量及人種等有關。近期有研究證實，持續正壓通氣治療可改善OSAHS 合并高血壓患者生活質量[12]。

OSAHS 患者常合并有脂代謝異常。但本研究中發現OSAHS 組與對照組的LDL-C 水平并無明顯統計學差異，這與既往的研究結果不符，考慮可能與入選時部分患者已接受他汀類藥物治療有關，也可能與樣本量有關。本研究發現OSAHS 組與對照組相比 TG 水平明顯升高，HDL-C 明顯降低。而Drager 等也曾得出過類似結果[13]。很多研究已提出OSAHS 可以通過多種途徑誘導血脂異常，但直接的因果關系尚未明確[14]。Savransky 等通過動物模型證實，慢性間歇性缺氧可誘導肝臟SCD 過度表達，可導致較高的TG 和LDL-C 水平[15]。

本研究發現OSAHS 組與對照組相比HbA1c、FPG 水平明顯升高，重度、中度OSAHS 組的糖代謝異常發生率高于輕度組及對照組。Meslier 等[16]發現494 例OSAHS 患者中2 型糖尿病和糖耐量異常的發生率分別為30.1%和20.0%，且胰島素敏感性隨著睡眠呼吸暫停嚴重程度的增加而降低。OSAHS 引起糖代謝異常的主要機制為胰島素抵抗，導致T2DM 的發生，并進一步加重心血管后遺癥[17]。

西班牙、印度、日本等地OSAHS 患者MS 患病率為40%～80%[18-20]，而在本研究發現OSAHS 各組的MS 患病率均明顯高于對照組(48.5%)，且重度組(81.5%)明顯高于輕度組(66.3%)。同樣也與Coughlin 等[21]結果類似。本研究多因素 Logistic 回歸分析中也證實了OSAHS 可能是MS 的危險因素，且OSAHS 組患者的MS 患病風險是對照組的3 倍左右。這就表明OSAHS 不僅為MS 的危險因素而且存在程度-效應關系，患MS 的風險隨OSAHS 的嚴重程度的升高而升高，重度OSAHS 組患MS 的危險性是對照組的近5 倍。這也可以解釋臨床中OSAHS 越嚴重的患者合并MS 的概率就越高。近年有基礎研究證實，OSAHS 的小鼠模型中，慢性間歇性低氧會刺激胰島素的分泌，引起胰腺組織損傷和細胞凋亡，此外這種組織間歇缺氧再氧合會產生過多活性氧(ROS)導致氧化應激，促進炎癥因子(如 TNF-α、IL-1β、IL-6)的增加，最終導致胰島素抵抗[22]。也有研究表明OSAHS 可獨立于肥胖，引發胰島素抵抗[23]。而MS 也稱胰島素抵抗綜合征[24]，胰島素抵抗是其發病基礎及病理特征。故這也從一定程度上解釋了OSAHS 患者MS 患病率增加的原因。

另外，本研究發現隨著OSAHS 程度的加重，合并多個MS 的組分的比例也逐漸增加，尤其是中重度OSAHS 組，合并3～4 個MS 的組分的比例較輕度組及對照組明顯增加。既往一項前瞻性5128 例無冠心病、卒中的患者長期隨訪研究表明，具備2、3、4個MS 組分患者患冠心病的風險分別增高2.34、2.88 和3.44 倍；患卒中的風險分別增高1.17、2.06和1.54 倍[25]。也有研究提示上氣道手術術后OSAHS 患者頸動脈血管壁彈性等動脈硬化相關指標有所改善，可能對心血管系統有保護性作用[26]。綜上，提示OSAHS 可能使得多個MS 組分聚集存在，并進一步增加心腦血管病的風險。

綜合本研究及既往研究結果提示OSAHS 在MS的發生、發展中起著重要作用，OSAHS 慢性間歇性低氧、高碳酸血癥和睡眠碎片伴睡眠喪失可能是MS的引發或促進的因素，MS 各組分也反作用于OSAHS，二者互為因果，互相促進，形成惡性循環。同時也發現，OSAHS 可使得作為心血管病風險因素的MS 組分聚集存在，增加心血管事件的發生。其復雜的關系仍有待闡明。本研究也提示臨床醫師，應系統地評估OSAHS 中是否存在代謝異常，反之對于MS 的患者，及時進行多導睡眠監測，明確有無OSAHS 并有效治療，打破這種惡性循環，將能夠很大程度上減少急性心腦血管事件風險。