淺述肌少癥的誘因

張虎

摘 要 骨骼肌減少癥是隨著年齡增長而導致的肌肉質量和力量的喪失，目前已被認為是長期患病人群和老年人殘疾和肌力下降的主要原因。肌肉減少癥是正常衰老的一部分，并不需要疾病的發生，盡管慢性疾病也會加速肌肉萎縮的。骨骼肌質量的減少會導致生活質量的下降和一系列慢性疾病的發生，同時甚至威脅生命。而目前大家公認導致肌肉減少癥的原因相對較多，盡管其具體分子作用機制尚不清楚，但隨著年齡增長，神經、代謝、激素、營養和身體活動相關的變化都可能會導致肌肉質量的下降。在這篇綜述中，我們將介紹肌少癥相關概念與日常活動能力的關系和影響其發病機制的部分原因。

關鍵詞 肌少癥 機制 活動能力

骨骼肌減少癥（sarcopenia）一詞來源于希臘語，意為“肌肉缺乏”，是1989年創造的一個專業術語，是指隨著機體的衰老而出現的肌肉質量和力量的下降。肌肉減少癥，是指因持續骨骼肌量流失、強度和功能下降而引起的一種退化性綜合癥。骨骼肌是人體運動系統的動力，肌肉的衰老和萎縮是人體衰老體現的重要標志之一，肌萎縮的發生非常容易引起骨折的發生以及關節損傷等問題。患有肌肉減少癥的老年人日常活動表現為站立困難、步履緩慢、容易跌倒和骨折等。不僅如此，肌肉減少癥還會影響器官功能，可能會引發心臟和肺部衰竭，甚至死亡。骨骼肌減少癥可以被認為是一個機體退化的過程以及結果[1]。與年齡相關的特質相符合的是肌少癥的發生隨著年齡的增長發病率逐漸提升。骨骼肌減少癥的出現是否成為臨床發病較為明顯的誘因，這取決于許多因素，包括肌肉質量的減少以及降低的速度加快。其中包括個人身體活動水平和飲食的不同等外界因素。像骨質疏松一樣，決定肌少癥的因素可能是遺傳因素與環境因素的組合，它們之間有著一系列復雜的相互作用。然而，與主要由雌激素狀態決定的絕經期骨質流失不同，肌肉內穩態依賴于許多合成代謝和分解代謝信號。因此，骨骼肌減少癥的病因將是多因素的。在這篇文章中，我們將描述目前對肌少癥的流行、發病機制、病因和治療的理解。

一、肌少癥的本質

如前所述，隨著年齡的增長，所有人的肌肉質量和功能都會下降。即使是優秀的運動員，盡管他們一直在進行體育鍛煉，其運動表現能遠遠超過久坐不動的成年人，但是隨著年齡的增長，他們的瘦組織也同樣會減少。同樣，有氧能力也會伴隨著年齡的增長而下降，即使是鍛煉相對活躍的跑步者和游泳者也是如此，反映了肌肉和心肺儲備的下降。隨著年齡的增長，老年人的身體細胞質量統一性地低于中年人或年輕人，肌肉力量也是如此。當步入老年時，細胞質量的下降主要是由于肌肉質量的減少。此外，隨著細胞質量下降速度快于細胞間結締組織和水，瘦體重的“質量”也同時下降。也就是說，老年人身上的一公斤瘦組織與來自正常健康年輕人的也有所不同，主要表現在其細胞內組織相對較少，而細胞外組織相對較多。在20至29歲的男性中，肌細胞質量占瘦體重的59%，相比之下，在80至89歲的男性中，肌細胞質量僅為瘦肉質量的46%，可以明顯看到瘦組織質量本身也顯著下降。因此，隨著年齡的增長，瘦體重既有數量上的變化，也有質的變化。然而，由于瘦組織的密度隨著年齡的增長而改變，因此基于密度的方法如水下稱重無法檢測到細胞質量與瘦質量比例的改變。然而，骨骼肌減少癥實際上是一種肌肉細胞的紊亂，導致了軀體細胞中肌肉細胞的減少。所以在肌肉水平上，就像在整個身體水平上一樣，既有數量上的減少，也有質量上的下降。數量上的損失是由于肌肉細胞的凋亡和剩余肌肉細胞蛋白質含量的減少所導致的。隨著肌肉數量的下降，肌肉質量也隨之下降。其中肌肉質量是相對于肌肉的力量來定義的，這兩者都發生在宏觀層面和細胞水平上的力。目前一個懸而未決的問題是更年期會導致骨質的流失，但是否會以同樣的方式加速女性的肌肉萎縮，但目前觀察到的是瘦組織流失加速多見于絕經期婦女。其中與絕經前基線婦女相比較發現靜息代謝率、體力活動和瘦體重都出現明顯的下降，但脂肪量、腰臀比和空腹胰島素水平都有所增加。雖然這些結果還沒有在更大的樣本中被復制，但它們確實表明，雌激素水平的急劇變化很可能在加速絕經期肌肉減少癥的發生中發揮了促進作用。這表明雌激素水平的改善可能是一種有助于減少女性肌肉萎縮的干預措施。而且在男性和女性在不同年齡階段身體組成的縱向變化發現在男性中，這種模式顯示在40多歲時出現脂肪增加和瘦肉減少的趨勢，然后減肥增加的趨勢在60歲以后。對女性的研究表明，各個年齡段的女性的脂肪都在持續增加，但很少有數據描述60歲以上女性的身體組成變化。注意，幾乎所有這些數據都是在成年人中獲得的，而對骨骼肌減少癥的種族和民族差異知之甚少。在組織水平上，衰老與衰老相關肌肉蛋白的合成，在一些研究中，在全身蛋白周轉后，調整為瘦體重。然而，蛋白質合成的下降并非對所有蛋白質都是一致的。線粒體蛋白合成和肌球蛋白重鏈合成比肌漿蛋白合成有更大的下降，實際上隨著年齡的增長而增加。與炎癥條件下蛋白質周轉增加相比，衰老導致的肌少癥主要是可能是骨骼肌蛋白合成減少和蛋白分解增加的原因[2]。

雖然肌肉質量的減少可以客觀地定義肌肉減少癥的存在，但是通過簡單地測量質量或橫截面積并不能充分反應出骨骼肌功能的變化。但目前很清楚的是肌肉質量的變化和肌肉性能的改變之間存在一定程度的關聯和差異。老年人骨骼肌質量的明顯下降是與年齡相關的關鍵因素，其被定義為最大自主關節扭矩或功率的減少。然而，現在很明顯得是老年人的力量輸出能力和肌肉大小之間的關系不像年輕人那樣強健。事實上，年齡相關的肌肉力量下降遠遠超過觀察到的肌肉質量或大小的變化，特別是在體重穩定的個體中。此外，維持甚至增加肌肉量可能也無法預防老年人的虛弱癥的發生。此外，伴隨年齡改變的力量產生能力一些與年齡相關的變化可能并不能通過減少肌肉質量的改變來解釋，包括減小的比例。此外，由減肥導致肌肉質量/大小減少卻沒有出現肌肉力量的下降。值得注意的是，增加肌肉質量/體積的藥物干預不一定像預期的提高肌力。同樣，增加肌肉力量的身體活動干預不一定會增加肌肉的大小。值得注意的是，增加身體活動后肌肉力量的增加通常先于骨骼肌質量/大小的可測量變化。

二、肌少癥與日常活動能力

雖然我們主要關注肌肉質量隨年齡的下降，但對老年人最重要的是他們的運動能力。當老年人的運動和日常活動能力不足或下降時，反而會加重肌萎縮的發生以及相關疾病的發生，比如糖尿病等慢性疾病。肌肉減少癥的嚴重程度與功能狀態之間應該是存在一定的關系，從現實的例子可以看出當肌少癥越嚴重其機體功能就相對越低下，甚至出現一定的致殘比例。在老年人群中，過度依賴和使用輪椅或助行器導致肌少癥的風險也顯著增加。在不同年齡、種族、性別、收入、酒精攝入量、體力活動、吸煙以及合并情況等，患肌少癥的比例與嚴重程度可能值得我們進一步探討。所以，在這個相對健康的患肌少癥的人群中，肌少癥的嚴重程度與重要的健康和殘疾都可能存在一定的關聯。雖然最簡單的概念就是骨骼肌的過度減少會導致肌肉無力以及導致身體機能喪失，顯然這種預估相對簡單。更重要的是，在晚期肌肉減少癥中肌肉無力是決定和限制其功能活動能力比如養老院中衣食無憂和日常活動水平的減少通常就是這種狀態。然而，在較弱的肌肉減少癥中，例如在走動者中，骨骼肌纖維的結構和功能之間的關系可能更復雜。在年輕人中，抗阻訓練或不活動時看到的肌肉力量和大小的變化并不總是彼此相。此外，阻力運動可以導致功能的大幅改善，肌肉質量變化也會有適當的改善，甚至強度變化。而肌肉減少癥的發生同時也是導致力量喪失的重要影響因素。

三、肌少癥的發病誘因

在肌少癥的發病機制中泛素蛋白酶系統和自噬溶酶體系統是其主要降解途徑。總體而言，衰老導致的肌萎縮可以被認為是肌肉對神經刺激、生長激素、雌激素、睪酮、膳食蛋白質、身體活動、胰島素等的幾種合成代謝刺激的減弱或抵抗。并且可能是由于幾種分解代謝的發展而導致的如慢性炎癥，比如細胞炎癥因子的產生，腫瘤壞死因子-α[TNF-α]，白細胞介素-6[IL-6]等。而且這些因素都可能間接導致和加重肌萎縮的發展，但眾多原因中的任何一個是否比其他的更重要目前還尚不清楚。如果肌肉減少癥有一個最重要的原因，那么很可能是隨著年齡的增長可能會失去運動神經元對肌肉的輸入刺激。因為神經支配是保持肌肉質量和力量至關重要的因素，這種下降很可能是肌肉減少癥的核心。隨著年齡的增長，神經元損失發生在神經系統的許多部位，包括初級運動皮層，皮質下細胞核，小腦和海馬。然而，在衰老的過程中神經元的丟失程度受到更多限制，并且老年神經元可能存在一定的可塑性。但目前所知的體力活動，激素水平或遺傳因素在保護老年人運動過程中都起到一定的積極作用。在隨年齡增長其激素合成代謝水平都有一定的降低，其中作用于肌肉組織中類固醇可能是最相對比較重要的，研究表明雌激素和睪酮都對肌肉有重要的合成代謝作用，雖然雌激素的作用也可能通過轉換為睪丸激素而介導的。而在女性中，絕經期間雌激素的下降很明確，而且在男性中，睪酮的下降速度和軌跡變化更大。年齡在25至75歲之間，平均血清睪酮水平下降約30%，游離睪酮水平下降高達50%，而且這種現象隨著年齡的增長下降仍在繼續[4]。此外，雌激素和睪酮都可以抑制加速骨骼肌蛋白分解代謝的炎癥細胞因子如IL-1和IL-6等。表明隨著年齡的增長，這些激素分泌的減少和喪失可能對肌肉產生直接和間接加速分解代謝作用。生長激素在40歲左右開始分泌水平出現下降，并在接下的時間中持續減少。然而，生長激素缺乏對肌肉減少癥也有一定的作用。而且有人發現在血清瘦素水平、體脂指數和生長激素之間存在強烈的反比關系。

胰島素是肌肉中的主要合成代謝激素之一，隨著人們年齡的增長，它的作用似乎也在下降。在胰島素抵抗前期，糖尿病與嚴重的肌肉萎縮有關，胰島素增加了糖尿病患者的體細胞質量和蛋白質含量。胰島素對肌肉的作用似乎主要是抑制蛋白質分解，盡管有研究表明證明胰島素在增加肌肉蛋白質合成中起到一定的作用[3]。隨著年齡增長而在非糖尿病患者中目前尚不清楚胰島素的抗蛋白代謝分解作用的有效程度，但胰島素抵抗肯定會在肌肉減少癥的發展中起作用。胰島素抵抗隨著年齡，脂肪量（特別是內臟脂肪量）和缺乏身體活動而增加。此外，TNF-α通過解離胰島素受體的異二聚體來增加胰島素抗性，并且血清TNF-α隨著年齡的增長和肥胖而增加。由于這些病因，在許多老年人中發生的胰島素作用的減少可能對肌肉具有加快分解作用。在大約60歲以后的男性和女性可觀察到體重增加模式類似，老年人體重減輕可能是由許多因素引起的，其中一些因素可能是生物衰老的一部分，但其他因素肯定與疾病有關。然而，無論原因如何，瘦體重的減少是這種與年齡相關的體重減輕的必然結果。身體活動隨著年齡的增長而下降，特別是在發達的國家，外界的環境刺激可能是維持其質量和功能的最重要的因素。身體活動較少的老年人體力和瘦體重較活躍的老年人較少且壽命短，是不是肌肉含量在其中起到部分原因尚不清楚，可能是身體活動較少的人在遺傳上被剝奪了足夠的肌肉量，并且身體活動和身體成分之間的關 系不是因果關系。也許是目前相對有說服力的證據表明身體活動的重要性來是來改善運動能力進而逆轉肌肉減少癥的進展。在身體任何脂肪水平和年齡水平上，身體健康的男性相對于心肺功能低下的人擁有更低心血管死亡率，這表明體育活動可以影響生存，也可能與體重無關。如果通過適當的運動計劃優化體重增加可以增加瘦體重而不增加脂肪含量。增加心血管風險因素的實質可能是退休后久坐不動，放任體重增加。我們認為，把注意力和資源集中在為60歲以上的成年人開展全民力量訓練項目上要恰當得多。顯然，這樣一個項目同樣是是公共衛生和溝通方面的挑戰。但是臥床休息和微重力會導致肌肉大小和力量大幅下降進而引發廢用性肌萎縮的發生，即使有足夠的蛋白質和能量攝入。蛋白質缺乏在肌肉減少癥的發展中起到更大的作用。絕經后婦女當飲食建議食用0.8g/kg/d的推薦一般的蛋白質時會導致體細胞質量和胰島素樣生長因子-1顯著下降[5]。明確的是膳食蛋白質適度減少會加重肌肉減少癥的發展。

四、總結

肌肉減少癥是人體衰老的正常部分，但如果不加以控制，它可能導致虛弱、殘疾、跌倒和獨立能力的喪失甚至威脅生命健康。目前發現肌肉減少癥有許多致病因素，包括久坐不動的生活方式和神經、激素、營養和免疫等決定因素或其中部分的共同作用。目前采用阻力訓練改善肌肉減少癥是有效的改善方式，但面對老年人和疾病人群風險高且難以實施。所以，預防肌肉減少癥的干預實施要提前采取行動，防患于未然，且注意飲食等多方面綜合作用。采取終生體力活動和飲食結構的改善可能是這種疾病最有效的公共衛生干預措施。而我們需要更加深入的了解其具體分子機制，從而采取更加有效的運動、藥物以及營養等多方面的干預方式。

參考文獻：

[1]馮麗，盛云露，宗立翎.老年肌少癥的肌肉形態結構病理生理變化[J].實用老年醫學，2016，30（6）：503- 506.

[2]杜艷萍，朱漢民.肌少癥的診療和防治研究[J].中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志，2014（1）：1- 8.

[3]張冰，李維辛.老年人糖尿病相關性肌少癥的研究進展[J].中國康復理論與實踐，2016，22（11）：1294- 1297.

[4]Kaufman JM， Vermeulen A. Declining gonadal function in elderly men[J]. Bailliere’s Clin Endocrinol Metab， 1997，11：289–309.

[5]Cas taneda C， Charnley JM， Evans WJ， Crim MC. Elderly women accommodate to a low- protein diet with los s es of body cell mas s ， mus clefunction， and immune res pons e[J]. Am J Clin Nutr. 1995，62：30–39.