米氮平聯合選擇性鈣通道拮抗劑治療腸易激綜合征有效性與安全性的Meta分析

蔡林坤 彭卓崳 黃適 黃雅蘭 陶麗芬 藍斯瑩

摘 要 目的：系統評價米氮平聯合選擇性鈣通道拮抗劑（SCCB）治療腸易激綜合征（IBS）的療效和安全性，為臨床用藥提供循證參考。方法：計算機檢索Cochrane 圖書館、PubMed、Embase、Medline、中國知網數據庫、維普數據庫、萬方數據庫，收集米氮平聯合SCCB（試驗組）對比SCCB（對照組）治療IBS的隨機對照試驗（RCT）。篩選文獻、資料提取后采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0推薦的偏倚風險評估工具評價文獻質量，采用Stata 14.0軟件進行Meta分析。結果：共納入14項RCT，共計1 005例患者。Meta分析結果顯示，試驗組患者總有效率[RR=1.34，95%CI（1.25，1.44），P<0.001]、治療后神經肽Y水平[SMD=0.77，95%CI（0.49，1.05），P<0.001]、腹痛治療有效率[RR=1.32，95%CI（1.06，1.66），P=0.014]、大便性狀異常治療有效率[RR=1.75，95%CI（1.36，2.27），P<0.001]均顯著高于對照組，治療后抑郁量表評分[SMD=-1.87，95%CI（-2.35，-1.39），P<0.001]、治療后焦慮量表評分[SMD=-2.25，95%CI（-3.35，-1.15），P<0.001]、治療后腹痛癥狀評分[SMD=-7.41，95%CI（-8.30，-6.51），P<0.001]、治療后腹瀉癥狀評分[SMD=-6.39，95%CI（-7.96，-4.81），P<0.001]均顯著低于對照組;兩組患者腹脹治療有效率[RR=1.07，95%CI（0.90，1.28），P=0.421]、排便異常治療有效率[RR=1.05，95%CI（0.88，1.26），P=0.588]、腹痛發生率[RR=0.45，95%CI（0.11，1.97），P=0.291]、乏力發生率[RR=5.00，95%CI（0.60，41.79），P=0.137]比較差異均無統計學意義。結論：米氮平聯合SCCB能夠顯著提高IBS患者的療效，改善其臨床癥狀，且不增加腹痛、乏力等不良反應的發生。

關鍵詞 米氮平;選擇性鈣通道拮抗劑;匹維溴銨;奧替溴銨;腸易激綜合征;療效;安全性;Meta分析

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To systematically review therapeutic efficacy and safety of mirtazapine combined with selective calcium channel blocker （SCCB） in the treatment of irritable bowel syndrome （IBS）， and provide evidence-based reference for clinical medication. METHODS： Retrieved from the Cochrane Library， PubMed， Embase， Medline， CNKI， VIP and Wanfang database， randomized controlled trials （RCTs） about mirtazapine combined with SCCB （trial group） versus SCCB （control group） for IBS were collected. After literature screening and data extraction， quality evaluation was performed by using Cochrane system evaluator manual 5.1.0 recommend bias risk evaluation tool. Meta-analysis was performed by using Stata 14.0 software. RESULTS： A total of 14 RCTs involving 1 005 patients were included. The results of Meta-analysis showed that the total response rate [RR=1.34，95%CI（1.25，1.44），P<0.001]，neuropeptide-Y level after treatment [SMD=0.77，95%CI（0.49，1.05），P<0.001]， response rate of abdominal pain therapy [RR=1.32，95%CI（1.06，1.66），P=0.014] and response rate of treatment for abnormal stool characteristics [RR=1.75，95%CI（1.36，2.27）， P<0.001] were significantly higher than control group; the scores of depression scale after treatment [SMD=-1.87， 95%CI （-2.35， -1.39）， P<0.001]， anxiety scale after treatment [SMD=-2.25， 95%CI （-3.35， -1.15）， P<0.001]， abdominal pain symptom score after treatment [SMD=-7.41， 95%CI? （-8.30，-6.51）， P<0.001]， diarrhea symptom score after treatment [SMD=-6.39， 95%CI （-7.96，-4.81）， P<0.001] were significantly lower than those of the control group. There were no statistical significance in response rate of abdominal distension therapy [RR=1.07，95%CI（0.90，1.28），P=0.421] and response rate of abnormal defecation therapy [RR=1.05，95%CI（0.88，1.26），P=0.588]， the incidence of abdominal pain [RR=0.45，95%CI（0.11，1.97）， P=0.291] and exhaustion [RR=5.00，95%CI（0.60，41.79），P=0.137] between 2 groups. CONCLUSIONS： Mirtazapine combined with SCCB can significantly improve therapeutic efficacy of IBS patients， promote clinical symptoms， but do not increase the occurrence of ADR as abdominal pain and exhaustion.

KEYWORDS? ?Mirtazapine; Selective calcium channel blocker; Pinaverium bromide; Otilonium bromide; Irritable bowel syndrome; Therapeutic efficacy; Safety; Meta-analysis

腸易激綜合征（Irritable bowel syndrome，IBS）為消化系統的常見病和多發病，臨床表現為反復腹痛，并伴有排便習慣改變或排便異常，其病程遷延反復且缺乏特異性腸道生化學和形態學改變，癥狀的出現或加重常與患者精神因素或應激狀態有關[1]。該病病理生理學基礎主要為內臟感知和胃腸動力異常，而造成這些變化的機制至今尚未完全闡明，目前主要認為與心理因素有關[2]。有研究表明，IBS患者合并心理及精神障礙的比例明顯高于非IBS患者，且IBS患者的焦慮抑郁水平明顯高于健康人群[3-4]。IBS患者的精神心理障礙越嚴重，其應對疾病的態度也更加消極，使得疾病遷延不愈[5-6]。

米氮平為新一代抗抑郁藥，是一種5-羥色胺3（5-HT3）受體拮抗劑，其可特異性地同時阻斷5-HT3受體與5-HT2受體，具有調節內臟敏感性、胃腸動力及胃腸激素分泌的作用，已被用于治療IBS[7]。臨床研究表明，米氮平可改善IBS患者的腹痛、腹瀉以及心理病理學等癥狀[8]。選擇性鈣通道拮抗劑（Selective calcium channel blocker，SCCB）屬四銨基化合物，代表藥物有奧替溴銨和匹維溴銨，現已被用于IBS的治療，可改善IBS患者的大便均一性并提升其整體幸福感[9]。有研究發現，單用SCCB治療IBS能夠改善患者的腹痛、腹脹癥狀[10]。也有研究認為，隨著生物-心理-社會因素和腦-腸軸在IBS病因學中研究的逐漸深入，使得IBS患者的焦慮、抑郁等精神狀態在IBS的治療轉歸中具有重要意義[11-12]。近年來的臨床實踐發現，單用SCCB治療IBS的效果并不理想，因此選擇其他藥物聯用已成為目前研究人員關注的重點，而米氮平聯合SCCB已成為治療IBS的一種新策略[13]。但目前對于米氮平聯合SCCB治療IBS的療效及安全性研究的樣本量較小，質量不高，且結論存在爭議。為此，本研究采用Meta分析的方法系統評價了米氮平聯合SCCB治療IBS的有效性和安全性，旨在為臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的隨機對照試驗（RCT），無論是否使用盲法，語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 確診為IBS，且納入患者至少符合1種公認的IBS診斷標準，如《腸易激綜合征診斷和治療的共識意見（2007，長沙）》[14];患者性別、年齡、病程不限。

1.1.3 干預措施 試驗組患者給予米氮平+SCCB;對照組患者給予SCCB;SCCB包括奧替溴銨和匹維溴銨。兩組患者均按綜合治療和個體化治療的原則給予相應的生活指導和心理治療。

1.1.4 結局指標 ①總有效率;②治療后神經肽Y（NPY）水平;③腹痛治療有效率;④腹脹治療有效率;⑤排便異常治療有效率;⑥大便性狀異常治療有效率;⑦治療后抑郁量表（HAMD）評分;⑧治療后焦慮量表（HAMA）評分;⑨治療后腹痛癥狀評分;⑩治療后腹瀉癥狀評分;11不良反應發生率。療效判定標準[15]——顯效：所有癥狀基本消失;有效：大部分癥狀緩解或明顯減輕;無效：癥狀均無明顯改善。單項癥狀療效判定標準[13]——顯效：該項癥狀基本消失;有效：該項癥狀明顯減輕或發作頻率明顯降低;無效：治療后無改善。總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。單項癥狀有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.1.5 排除標準 ①動物研究、綜述、藥動學或藥效學研究;②試驗設計不嚴謹或統計學方法運用不恰當的文獻;③選擇性報告結果者;④重復發表的文獻;⑤除常規治療外，加用其他治療方法。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、Medline、中國知網數據庫、維普數據庫、萬方數據庫。中文檢索詞為“米氮平”“選擇性鈣通道拮抗劑”“解痙劑”“匹維溴銨”“奧替溴銨”“腸易激綜合征”“結腸疾病”“隨機對照”。英文檢索詞為“Mirtazapine”“ORG3770”“ORG-3770”“（n-methyl-11C）mirtazapine”“Selective calcium channel blocker”“Eldicet”“Pinaverium bromide”“Dicetel”“Otilonium bromide”“Oyndrome irritable bowel”“Irritable bowel syndrome”“Colon irritable”“Irritable colon”“ Randomized controlled”。檢索時限均為各數據庫建庫起至2019年1月。

1.3 資料提取與質量評價

由兩位研究者獨立按照納入與排除標準篩選文獻，并交叉核對，如有異議則與第三位研究者協商討論解決。提取資料包括第一作者、發表年份、患者例數、性別、年齡、干預措施、療程、結局指標等。按Cochrane系統評價手冊5.1.0推薦的偏倚風險評估工具對文獻質量進行評價，具體包括：隨機序列的產生;分配隱藏;對研究者和受試者實施盲法;對結局指標的盲法評價;結果數據報告的完整性;選擇性報告研究結果;有無其他偏倚來源;每個條目分為低偏倚風險、不清楚和高偏倚風險[16]。

1.4 統計學方法

采用Stata 14.0 軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（RR）及其95%置信區間（CI）表示，計量資料采用標準化均數差（SMD）及其95%CI表示。異質性檢驗采用χ 2檢驗。若各研究間無統計學異質性（P>0.1，I 2<50%），采用固定效應模型進行分析;反之，則采用隨機效應模型進行分析。若各研究間存在明顯的臨床異質性，則進行描述性分析[17]。對納入研究結果的穩定性進行敏感性分析。采用倒漏斗圖、Egger’s檢驗和Begg’s檢驗進行發表偏倚分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果與納入研究基本信息

初檢得到相關文獻60篇，其中中文文獻58篇，英文文獻2篇。剔除重復發表文獻后，閱讀文題和摘要，并進一步閱讀全文，最終納入14篇文獻[18-31]，共計1 005例患者，其中試驗組503例、對照組502例。文獻篩選流程見圖1;納入研究基本信息見表1。

2.2 納入文獻質量評價結果

所有研究均為RCT[18-31];5項研究[18，20，22，26，31]描述了使用隨機數字表法，2項研究[19，29]使用隨機雙色球法;6項研究[18-21，23-24]報道患者簽署了知情同意書;3項研究[24，29-30]描述了退出與失訪情況;所有研究[18-31]的統計學方法均正確，組間分配均平衡，結果數據報告均完整，均未選擇性報告研究結果，均未提及分配隱藏、盲法及是否存在其他偏倚來源，詳見圖2、圖3。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 總有效率 12項研究[19-23，25-31]報道了總有效率，各研究間無統計學異質性（P=0.947，I 2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示，試驗組患者總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義[RR=1.34，95%CI（1.25，1.44），P<0.001]。

2.3.2 治療后NPY水平 7項研究[18-21，24，26，29]報道了治療后NPY水平，各研究間有統計學異質性（P=0.015，I 2=62.1%），采用隨機效應模型進行Meta分析，詳見圖5。Meta分析結果顯示，試驗組患者治療后NPY水平顯著高于對照組，差異有統計學意義[SMD=0.77，95%CI（0.49，1.05），P<0.001]。

2.3.3 腹痛治療有效率 4項研究[26，28-29，31]報道了腹痛治療有效率，各研究間有統計學異質性（P=0.076，I 2=56.3%），采用隨機效應模型進行Meta分析，詳見圖6。Meta分析結果顯示，試驗組患者腹痛治療有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義[RR=1.32，95%CI（1.06，1.66），P=0.014]。

2.3.4 腹脹治療有效率 4項研究[26，28-29，31]報道了腹脹治療有效率，各研究間無統計學異質性（P=0.993，I 2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖7。Meta分析結果顯示，兩組患者腹脹治療有效率比較差異無統計學意義[RR=1.07，95%CI（0.90，1.28），P=0.421]。

2.3.5 排便異常治療有效率 3項研究[26，28-29]報道了排便異常治療有效率，各研究間無統計學異質性（P=0.914，I 2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖8。Meta分析結果顯示，兩組患者排便異常治療有效率比較差異無統計學意義[RR=1.05，95%CI（0.88，1.26），P=0.588]。

2.3.6 大便性狀異常治療有效率 3項研究[26，28-29]報道了大便性狀異常治療有效率，各研究間無統計學異質性（P=0.844，I 2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖9。Meta分析結果顯示，試驗組患者大便性狀異常治療有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義[RR=1.75，95%CI（1.36，2.27），P<0.001]。

2.3.7 治療后HAMD評分 5項研究[22-23，25，28，31]報道了治療后HAMD評分，各研究間有統計學異質性（P=0.010，I 2=70.1%），采用隨機效應模型進行Meta分析，詳見圖10。Meta分析結果顯示，試驗組患者治療后HAMD評分顯著低于對照組，差異有統計學意義[SMD=-1.87，95%CI（-2.35，? -1.39），P<0.001]。

2.3.8 治療后HAMA評分 3項研究[22-23，25]報道了治療后HAMA評分，各研究間有統計學異質性（P<0.001，I 2=89.0%），采用隨機效應模型進行Meta分析，詳見圖11。Meta分析結果顯示，試驗組患者治療后HAMA評分顯著低于對照組，差異有統計學意義[SMD=-2.25，95%CI（-3.35，-1.15），P<0.001]。

2.3.9 治療后腹痛癥狀評分 2項研究[18，24]報道了治療后腹痛癥狀評分，各研究間無統計學異質性（P=0.843，I 2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖12。Meta分析結果顯示，試驗組患者治療后腹痛癥狀評分顯著低于對照組，差異有統計學意義[SMD=-7.41，95%CI（-8.30，-6.51），P<0.001]。

2.3.10 治療后腹瀉癥狀評分 2項研究[18，24]報道了治療后腹瀉癥狀評分，各研究間有統計學異質性（P=0.047，I 2=74.7%），采用隨機效應模型進行Meta分析，詳見圖13。Meta分析結果顯示，試驗組患者治療后腹瀉癥狀評分顯著低于對照組，差異有統計學意義[SMD=-6.39，95%CI（-7.96，-4.81），P<0.001]。

2.3.11 不良反應發生率 7項研究[22-23，25，27-28，30-31] 報道了不良反應，其中2項研究[22-23] 報道了不良反應發生率，其他研究僅進行了描述性分析，主要表現為腹痛和乏力。兩組患者腹痛發生率[RR=0.45，95%CI（0.11，1.97），P=0.291]、乏力發生率[RR=5.00，95%CI（0.60，41.79），P=0.137]比較差異均無統計學意義（P>0.05），詳見表2。

2.4 敏感性分析

以總有效率為指標，逐個剔除納入研究后進行敏感性分析，結果發現剔除前后分析結果均無明顯變化，提示本研究結論穩定、可靠，詳見表3。

2.5 發表偏倚分析

以總有效率為指標繪制倒漏斗圖，詳見圖14。由圖14可知，各研究散點均在倒漏斗圖范圍內，圖形分布基本對稱，提示本研究存在發表偏倚的可能性較小。

以總有效率為指標繪制Begg’s漏斗圖，以每一個獨立研究RR值對數的標準誤為橫坐標，每一個獨立研究RR值的對數值為縱坐標，詳見圖15。由圖15可知，本研究尚未發現存在發表偏倚。

采用Stata 14.0軟件進行總有效率的Egger’s檢驗，結果，t=1.12，P=0.289，提示本研究尚未發現存在發表偏倚，詳見圖16。

3 討論

隨著社會壓力的增大、生活節奏的加快及飲食習慣的改變，IBS的患病率呈逐年上升趨勢，且不同國家、不同地區IBS的患病率有所不同，在全世界范圍內IBS的患病率約為13.5%，歐美國家的患病率為9%～22%，且女性患病率顯著高于男性，我國患病率約為5.7%[32]。目前對于IBS的治療主要以去除誘因和對癥治療為主，而SCCB是常用藥物[10]。

有研究表明，與胃腸動力異常和IBS癥狀有關的可能機制之一為中樞神經系統中的NPY水平與腸道交感神經叢在邊緣系統中參與整合抑制腸道運動及腸道激素分泌[33]。另有研究表明，認知行為療法在減輕IBS癥狀嚴重程度和提高生活質量方面是有效的[34]。

匹維溴銨和奧替溴銨均為SCCB，口服后幾乎不吸收，可直接作用于胃腸道平滑肌的電壓依賴性鈣離子通道，通過阻滯電壓依賴性鈣電流而發揮對胃腸道平滑肌的解痙作用，此外還可增強腸道的蠕動功能，通過對胃腸放射的抑制來減少腸道激素分泌并促進回腸重吸收功能，從而達到緩解腹痛、腹瀉、腹脹等癥狀的目的[35]。

米氮平是中樞突觸前膜α2受體拮抗劑，可增強腎上腺素能的神經傳導[36]，同時阻斷中樞的5-HT2受體和5-HT3受體，其左旋體阻斷α2受體和5-HT2受體，右旋體阻斷5-HT3受體，兩種旋光對映體均具有抗抑郁活性[37]。有研究發現，米氮平可通過提高NPY水平（NPY有抗焦慮功能）而發揮對應激的拮抗作用，通過刺激5-HT3受體而釋放5-HT，且5-HT可調節胃腸動力、內臟敏感性及分泌[8]。此外，5-HT3受體拮抗劑還能夠改善IBS患者腹瀉等癥狀，提高直腸痛閥，從而降低腹痛發作頻率[38]。

本研究結果顯示，試驗組患者總有效率、治療后NPY水平、腹痛治療有效率、大便性狀異常治療有效率均顯著高于對照組，治療后HAMD評分、治療后HAMA評分、治療后腹痛癥狀評分、治療后腹瀉癥狀評分均顯著低于對照組，兩組患者腹脹治療有效率、排便異常治療有效率、腹痛發生率、乏力發生率比較差異均無統計學意義。

綜上所述，米氮平聯合SCCB能夠顯著提高IBS患者的療效，改善其臨床癥狀，且不增加腹痛、乏力等不良反應的發生。本研究的局限性為：（1）僅納入了中文、英文發表的文獻，未納入其他語種發表的文獻;（2）納入文獻數量有限，且樣本量較小;（3）部分納入的文獻未提及患者是否簽署知情同意書;（4）部分文獻未詳細報道退出、隨訪及失訪情況;（5）所有文獻均未對分配隱藏、盲法及其他偏倚來源進行描述。故此結論有待更多高質量、大樣本、多中心RCT進一步證實。

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（收稿日期：2019-04-21 修回日期：2019-06-19）

（編輯：陳 宏）