AD制藥巨頭們的研發(fā)“墳場(chǎng)”

自 1906 年被人類發(fā)現(xiàn)并命名以來(lái)，在接下來(lái)漫長(zhǎng)的 114 年中，阿爾茨海默癥仿佛是人類取得巨大發(fā)展的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的一個(gè)“絕對(duì)死角”——目前為止，我們幾乎沒(méi)有取得任何進(jìn)展，還沒(méi)有人確切知道阿爾茨海默癥的病因。

由于阿爾茨海默癥病因不清，自 2000 年以來(lái)，僅美國(guó)聯(lián)邦政府對(duì)其投入的總經(jīng)費(fèi)已達(dá) 111 億美金，涉及 989 個(gè)機(jī)構(gòu)的 34649 個(gè)項(xiàng)目。更有全球藥企巨頭數(shù)十億美元投入，10多年努力的多個(gè)藥物，均在 III 期臨床慘遭失敗。

最近倒在阿爾茨海默癥坑里的是百健（Biogen）和衛(wèi)材。3月21日，百健宣布終止阿爾茨海默癥藥物aducanumab兩項(xiàng)代號(hào)分別為ENGAGE和EMERGE的全球III期研究，獨(dú)立委員會(huì)評(píng)估其很可能難以達(dá)到預(yù)期療效。

百健股價(jià)應(yīng)聲大跌27%，市值縮水150億美元。

折戟臨床試驗(yàn)

截至目前，美國(guó)FDA批準(zhǔn)治療阿爾茨海默癥的藥物共有5個(gè)，包括多奈哌齊、加蘭他敏、美金剛和卡巴拉汀等。但自2003年美金剛獲批上市，過(guò)去15年，真正意義上的新藥至今沒(méi)有再出現(xiàn)，研發(fā)失敗率高達(dá)幾乎百分百。

阿爾茨海默癥除了是大小藥企們臨床試驗(yàn)的大型“墳場(chǎng)”，對(duì)于患者來(lái)說(shuō)，更是面臨著“無(wú)藥可治”的境地。

由于阿爾茨海默癥的發(fā)病原因和機(jī)制至今尚未明確，現(xiàn)有的藥物和認(rèn)知行為治療僅有助于減緩癥狀，而沒(méi)有治愈的方法，也沒(méi)有有效的可以減緩疾病進(jìn)程的藥物。

“目前為止沒(méi)有一款藥物是針對(duì)阿爾茨海默癥的病因或者發(fā)病機(jī)制。”禮來(lái)中國(guó)中樞神經(jīng)治療領(lǐng)域醫(yī)學(xué)總監(jiān)吳勝虎指出，“表面看病人的癥狀會(huì)有所改善和控制，但其實(shí)病理過(guò)程一直在進(jìn)展，一定程度后會(huì)出現(xiàn)不可逆的情況。”

阿爾茨海默癥的發(fā)病原因不明，但在過(guò)去30年人們對(duì)它的認(rèn)知有很大的發(fā)展。已有研究表明，這一神經(jīng)退行性疾病與在大腦中異常累積的兩種蛋白有關(guān)：Tau蛋白和β-淀粉樣蛋白。最主流的推斷是：β-淀粉樣蛋白最先累積，引發(fā)神經(jīng)元突觸功能障礙、Tau蛋白過(guò)度磷酸化和繼發(fā)炎性反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)元變性死亡，從而吞噬記憶、認(rèn)知等功能。

目前全球各大公司的研發(fā)管線幾乎都圍繞“β-淀粉樣蛋白假說(shuō)”和“Tau蛋白假說(shuō)”這兩個(gè)理論基礎(chǔ)進(jìn)行通路開(kāi)發(fā)。雖然這些療法雖然能夠成功降低Aβ水平或者消除大腦中β-淀粉樣蛋白的沉積，但是對(duì)患者的認(rèn)知能力的衰退依然沒(méi)有幫助。

由于失敗案例實(shí)在太多，從學(xué)術(shù)到臨床到藥物都對(duì)β-淀粉樣蛋白假說(shuō)不斷提出質(zhì)疑。如 BACE和Aβ這兩個(gè)靶點(diǎn)都是各家失敗的重災(zāi)區(qū)，目前也沒(méi)有成功的產(chǎn)品出現(xiàn)。

理論基礎(chǔ)長(zhǎng)期沒(méi)有更大的突破和新的學(xué)說(shuō)，也是臨床成功率太低的原因之一。

β-淀粉樣蛋白假說(shuō)是否無(wú)效？在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域還有哪些進(jìn)展？“近幾年的進(jìn)展還包括神經(jīng)影像學(xué)的應(yīng)用、越多生物標(biāo)志物的使用，比如認(rèn)識(shí)到腦部的老年斑蓄積、纏結(jié)。”禮來(lái)中國(guó)中樞神經(jīng)治療領(lǐng)域副總監(jiān)成燕表示，現(xiàn)在對(duì)AD的診斷也會(huì)越來(lái)越早期和細(xì)分，“現(xiàn)在需要更早地去探測(cè)沒(méi)有癥狀或癥狀很輕微的病人，因?yàn)闃I(yè)界都意識(shí)到目前的臨床試驗(yàn)都干預(yù)得太晚了。”

2018年2月，F(xiàn)DA新發(fā)的一份針對(duì)AD新藥研發(fā)的指南中，也建議將AD治療藥物所針對(duì)的疾病進(jìn)程調(diào)整為早期階段。

診斷的復(fù)雜性也是臨床試驗(yàn)失敗率高的一大因素。

醫(yī)生可以通過(guò)血液檢查、腦部影像、評(píng)估量表等對(duì)患者進(jìn)行診斷。首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科專家賈建平在《阿爾茨海默病診療指南》中明確癡呆要根據(jù)患者的認(rèn)知水平和功能、排除譫妄和其他精神疾病，以及基于病史和客觀的認(rèn)知檢查等方面來(lái)進(jìn)行診斷。

“老年患者入組臨床試驗(yàn)本身就是比較困難的，除了阿爾茨海默癥，他可能還有其他各種身體問(wèn)題，或者不同的病理但是臨床表現(xiàn)可能相似，如何分組、比較也有一定的難度，加上慢性病的臨床試驗(yàn)期很長(zhǎng)，投入巨大，耗時(shí)費(fèi)力。”北坡生物科技有限公司創(chuàng)始人李文凱表示，“另一方面原因是很多病人在接受臨床試驗(yàn)時(shí)已經(jīng)有多年病史，病入膏肓，再想逆轉(zhuǎn)它的進(jìn)程可能性非常低，也就很難達(dá)到效果。”

臨床試驗(yàn)“百慕大”

阿爾茨海默癥的臨床試驗(yàn)失敗簡(jiǎn)直已經(jīng)是各大藥企的家常便飯。

就在百健宣布前不到兩個(gè)月，1月30日，羅氏宣布終止crenezumab 治療早期阿爾茨海默癥患者（前驅(qū)或輕度AD患者）的兩項(xiàng)III期CREAD I和CREAD 2臨床研究。羅氏做出此決定同樣是因?yàn)楠?dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)對(duì)于其療效的擔(dān)憂。

“雖然crenezumab的結(jié)果令人失望，但它們對(duì)我們進(jìn)一步認(rèn)識(shí)阿爾茨海默癥有意義，”羅氏首席醫(yī)療官兼全球產(chǎn)品開(kāi)發(fā)主管Sandra Horning說(shuō)，“我們?nèi)匀恢铝τ诎柎暮ＤY，并將繼續(xù)第三階段GRADUATE試驗(yàn)，使用gantenerumab和第二階段TAURIEL試驗(yàn)，使用抗Tau分子RG6100，以及成像和液體檢測(cè)的新診斷解決方案。”在百健發(fā)布停止上述III期試驗(yàn)時(shí)，Biogen首席執(zhí)行官M(fèi)ichel Vounatsos也說(shuō)，“這個(gè)令人失望的消息證實(shí)了治療阿爾茨海默癥的復(fù)雜性以及進(jìn)一步推進(jìn)神經(jīng)科學(xué)知識(shí)的必要性。我們非常感謝所有阿爾茨海默癥患者，他們的家人和參與試驗(yàn)的研究人員，并為這項(xiàng)研究做出了巨大貢獻(xiàn)，我們將繼續(xù)推進(jìn)阿爾茨海默癥潛在療法。”

2018年6月，阿爾茨海默癥研發(fā)領(lǐng)域的老大哥禮來(lái)和阿斯利康宣布終止了治療阿爾茨海默癥的全球III期臨床試驗(yàn)項(xiàng)目lanabecestat（BACE抑制劑），這是繼默沙東宣布終止其III期項(xiàng)目verubecestat、強(qiáng)生宣布終止BACE抑制劑atabecestat 的II/III期項(xiàng)目后，又一個(gè)倒在阿爾茨海默癥研發(fā)戰(zhàn)場(chǎng)上的巨頭。

同時(shí)，lanabecestat也是禮來(lái)在 2016年底solanezumab（Aβ抑制劑）III期失敗之后，又一次折戟在III期臨床的阿爾茨海默癥項(xiàng)目。

備受期待的重磅炸彈

面對(duì)近乎為零的成功率，國(guó)際制藥巨頭仍然前赴后繼涌入AD新藥研發(fā)，執(zhí)著的背后是每年百億美元的巨額市場(chǎng)蛋糕。一旦研發(fā)出阿爾茲海默癥新藥，就是可以橫掃市場(chǎng)的“重磅炸彈”，年銷售額至少10億美金起步，有能力的藥企當(dāng)然不會(huì)放過(guò)這塊大蛋糕。

《世界阿爾茨海默病報(bào)告2015》估計(jì)，目前全球共有約4680萬(wàn)癡呆患者，這一數(shù)量將以每20年遞增一倍的速度逐漸增加，預(yù)計(jì)到2030年將達(dá)到7470萬(wàn)，到2050年將增加至1.315億人。其中，中國(guó)市場(chǎng)潛力格外巨大。數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)65歲以上老人的發(fā)病率為3%～7%，以此推算，目前的阿爾茲海默癥患者有600萬(wàn)～800萬(wàn)人，每年還有近100萬(wàn)的新增確診病例，并呈逐年增長(zhǎng)的趨勢(shì)。

即使研發(fā)困難重重，由于市場(chǎng)的巨大空白和社會(huì)老齡化的壓力，制藥公司們依舊以數(shù)十億美元的巨額投入“前赴后繼”。根據(jù)clinicaltrials.gov的注冊(cè)數(shù)據(jù)，羅氏、百健、楊森、禮來(lái)、武田等巨頭的身影依舊還在。

禮來(lái)終止lanabecestat是根據(jù)第三方獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)（IDMC）的評(píng)估結(jié)果，由于達(dá)不到主要療效終點(diǎn)，建議公司停止試驗(yàn)以避免更多的無(wú)效投入。禮來(lái)研究實(shí)驗(yàn)室主任Daniel Skovronsky在失敗后表示：“阿爾茨海默癥本身的復(fù)雜性使之成為當(dāng)今最難攻克的疾病之一。我們?yōu)閿?shù)百萬(wàn)遭受這種疾病折磨的患者感到難過(guò)，也感激lanabecestat臨床研究中的所有參與者。禮來(lái)過(guò)去30年在阿爾茨海默癥藥物開(kāi)發(fā)上投入了大量精力，不會(huì)放棄為這些患者尋找有效的治療方案。”

作為阿爾茨海默癥研發(fā)“帶頭大哥”的禮來(lái)，自1988年之后，“到目前投入已經(jīng)接近40億美金，但最終真正能夠上市突破性的產(chǎn)品，我們估計(jì)還要花至少10億-20億美金。”吳勝虎表示，由于臨床失敗率太高，“且III期投入大概要占到全部投入的50%，我們?cè)谌ツ暌沧龀隽艘粋€(gè)轉(zhuǎn)變的調(diào)整，之后希望在有更強(qiáng)硬的臨床試驗(yàn)基礎(chǔ)上，再跨入III期研究，同時(shí)也會(huì)有更多的合作和聯(lián)盟。”

2018年1月，武田宣布與Denali達(dá)成合作聯(lián)合開(kāi)發(fā)包括兩個(gè)阿爾茨海默癥項(xiàng)目在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病項(xiàng)目，金額接近12億美元。

這無(wú)疑是巨額市場(chǎng)的誘惑和利益驅(qū)動(dòng)，據(jù)世衛(wèi)組織估計(jì)，目前全球社會(huì)癡呆癥的總成本每年超過(guò)6060億美元，超過(guò)全球GDP的1%。

根據(jù)靈北公司（Lundbeck）2017年財(cái)報(bào)顯示，2016年全球阿爾茨海默癥的市場(chǎng)大約為44億美元；而在上市近16年后，靈北認(rèn)為Ebixa？（美金剛）還有7億丹麥克朗的市場(chǎng)，2017年美金剛在除歐洲和北美以外的全球市場(chǎng)賣了0.71億美元。

2016年，在禮來(lái)宣布Solanezumab III期臨床失敗之前，華爾街的分析師們對(duì)這個(gè)寄予厚望的藥物給出了一年至少10億甚至上百億美金銷售額的預(yù)期，“如果這樣的產(chǎn)品成功上市，毫無(wú)疑問(wèn)是重磅型藥物，即一年銷售額至少10億美金。由于大家的通路相同，無(wú)論哪家成功都是好事，意味著后續(xù)成功的可能性也很大。”