硒與心血管疾病相關性的研究進展

聶婷婷 李暉

摘 要：硒是人體必需的微量元素，越來越多的研究表明，硒與心血管疾病等其他慢性疾病的發生、發展有著密切關聯。研究表明，硒缺乏主要是影響了含硒酶的合成，引起機體氧化應激水平升高，造成心肌功能的障礙，引起高血壓、冠心病等心血管疾病。硒主要通過降低炎癥反應、調節血管內一氧化氮含量、減輕血管的鈣化程度，預防心血管疾病的發生。新型硒補充劑可消除由于傳統硒補充劑在預防心血管等疾病發生時引起的U型關聯，達到理想的預防效果。

關鍵詞：硒;抗氧化;炎癥;心血管疾病;補硒

心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）是目前人類死亡率最高的疾病。最新數據統計顯示，2016年全球心血管死亡人數達到1 764.7萬 [1]。《中國心血管病報告2017》概述了我國心血管死亡占居民疾病死亡人數的40%以上，高于癌癥和其他疾病。目前，中國的CVD發病率和死亡率仍處于上升階段[2]。硒（selenium，Se）對預防或輔助治療如高血壓（hypertension，HTN）、冠心病（coronary heart disease，CHD）、動脈粥樣硬化、心肌病等CVD中發揮重要作用[3-4]。

1 硒

微量元素Se由瑞典化學家Berzelius于1817年首次發現并命名[5]，1957年，Schwarz等[6]證實，Se是人體必需的元素。Se主要通過硒蛋白的形式在抗氧化、抗炎、抗癌和調節免疫功能等多方面發揮重要的生物學作用，硒蛋白是抗氧化功能酶的重要組成部分。如谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GPX）和硫氧還蛋白還原酶（thiored oxin reductase，TRXR）等是有效的抗氧化劑，有助于保護細胞免受活性氧（reactive oxy gen species，ROS）的氧化損傷[7]。目前的膳食指南認為，Se是提供抗氧化和提高免疫功能的必要元素，合理的膳食攝入Se，可維持機體的功能和穩態，Se缺乏可導致抗氧化系統受損，增加心血管患病的風險[8]。

2 低硒與心血管疾病的關系研究

低硒可導致心血管系統疾病是在克山病（keshan disease，KD ）中首先發現的[9]，KD是一種地方性心肌病，在過去的30年中，發現機體Se水平與CVD之間有著密切關系，并且認識到Se在預防CVD中起一定的作用[10-14]。

2.1 硒與克山病

KD多發于孕產期婦女和學齡前兒童，可發生急性、亞急性或慢性心肌損傷，導致心源性休克、充血性心力衰竭、心肌呈現心肌灶性壞死與纖維化等病理改變[15]。KD是中國特有的地方性心肌病，其病因與環境以及飲食等密切相關[16]。在以往的流行病學調查中發現，大部分KD區均位于低硒帶，該地區糧食和水中的Se含量都偏低。同時，患者的頭發、血液和心肌中的Se含量低于正常Se水平。長期以來，KD的防治得到高度重視，基本解決了大面積發病的問題。但是，在我國16個省的327個縣仍有散在的KD發生[17]。王偲茜等[18]在KD區和非病區居民心電圖變化的研究中發現，KD區居民心電圖異常率高于非病區。近年對新發現的潛在KD后續研究也進一步證實，Se缺乏是慢性KD發病的危險因素之一[19]。

2.2 硒與冠心病

CHD是目前威脅人類健康的常見病、多發病，主要患病因素是由不良的生活習慣等導致的慢性炎癥過程[20]。在2016年，中國就有981.1萬人死于CHD[21]。臨床數據統計和實驗室研究均表明，高氧化應激狀態是導致冠狀動脈粥樣硬化發病的主要原因[22-23]。Salonen等[24]發現，人身體內Se的攝入量與CHD發病風險呈負相關。比較CHD患者和同齡健康人的血清硒含量發現，CHD患者血清硒含量明顯低于健康組。臨床試驗中富硒酵母治療CHD患者，證實富硒酵母治療后患者心絞痛的情況得到明顯改善[25]。證實Se通過消除脂質過氧化物，保護動脈細胞膜的完整性，預防CHD的發生;同時還減少血栓形成，降低心肌梗塞的患病風險。研究發現，富硒酵母可通過減輕氧化損傷、誘導血管新生和抗高脂血癥來預防動脈粥樣硬化和改善心肌功能[26]。

2.3 硒與高血壓

HTN是一種由遺傳因素和環境因素共同作用引起的心血管綜合癥，是CVD的主要危險因素。研究表明，長期HTN可導致代謝紊亂和各器官并發癥的出現。《中國居民營養與慢性病狀況報告（2015年）》顯示，2012年中國18歲以上居民的HTN患病率為25.2%，并隨著年齡的增長而顯著增加[27]。引起HTN的原因包括不合理飲食、不規律作息、缺乏運動、長期吸煙、飲酒等，其中飲食為引起HTN的主要因素。膳食Se是導致患HTN疾病的原因之一，在膳食Se與HTN關系的橫斷面研究中，發現HTN患病率隨著膳食Se的攝入量增加而降低[28]。Lymbury等[29]研究表明，高膳食Se可增加抗氧化酶的表達，減輕心肌氧化損傷，降低HTN的嚴重程度以及死亡率。高志榮等[30]在研究Se與HTN動脈粥樣硬化治療中，發現富硒酵母膠囊聯合辛伐他汀治療HTN動脈粥樣硬化有很好的療效[30]。

3 硒在心血管疾病中的作用機制

3.1 硒參與炎癥反應

Se缺乏通過參與炎癥反應，導致血管內皮損傷，引起CVD的發生。研究表明，CVD與內皮功能之間存在密切聯系。Se缺乏可引起高氧化應激，導致炎癥的產生，破壞了血管內皮細胞維持穩態的功能。磷酸肌醇-3激酶（PI3K）是生長因子超家族信號傳導過程中重要的分子，參與細胞凋亡、增殖等，在心血管系統疾病的發病機理中起著重要的作用[31]。核轉錄因子NF-κB在心血管系統疾病中起著樞紐作用，參與免疫應答反應。促炎刺激因子如TNF-α、IL-1、氧化劑、脂多糖等，通過PI3K/AKT信號途徑激活NF-κB并與相應受體結合，調節炎癥介質的產生進而導致內皮細胞的損傷，促進動脈粥樣硬化的形成[32-33]。臨床數據表明，補硒6周可顯著降低TNF-α基因表達[34]。在動物實驗中，補硒可降低TNF-α表達，減輕心肌損傷，降低患心肌梗死的風險[35]。Lubos[36]發現，含硒酶（GPX-1）缺乏可升高氧化應激水平，導致NF-κB、JNK的激活，誘導細胞間粘附因子（ICAM）、血管細胞粘附分子（VCAM-1）的表達，引起血管損傷發生CVD。補Se可增加抗氧化能力，抑制MAPK激酶通路，改變花生四烯酸代謝，從而達到抗炎作用[36]。

3.2 硒對一氧化氮（NO）的調節作用

血管內皮功能障礙和內皮細胞損傷是動脈粥樣硬化的起始原因。Se可以清除過氧化物，修復血管內皮功能，維持血管中NO的生物活性[37]。NO是內皮細胞產生的最重要的血管形成因子，在生理條件下，是由內皮細胞通過內皮一氧化氮合酶（eNOS）催化產生的。 機體內Se的缺乏，使清除自由基的能力下降，ROS以及過氧化物累積過多，ROS不僅增加細胞內鈣離子濃度，還減少NO的形成。同時生成過多的過氧化物還要消耗體內僅存的NO形成過氧亞硝酸根，進一步促進氧化劑的產生，導致血管內皮發生損傷[38]。李磊[39]通過分析NO與頸動脈粥樣硬化斑塊之間的關系，發現NO可作為缺血性卒中患者頸動脈粥樣硬化診斷的重要指標。研究表明，Se缺乏可使PI3K/AKT信號通路的AKT的磷酸化被抑制，降低了eNOS的活性，減少了NO的生成，導致內皮依賴性血管舒張功能障礙[40]。以上研究表明，Se可以通過對NO的調節進一步維持血管內皮功能的穩定性。

3.3 硒對血管鈣化的影響

血管鈣化與動脈粥樣硬化、血管損傷修復、血管老化等疾病有著密切關系。血管鈣化導致血栓形成、動脈粥樣硬化板破裂，進而引起一系列的心血管系統疾病[41]。大量研究表明，動脈粥樣硬化是由于血管平滑肌細胞過度增殖分化引起的。血管平滑肌細胞成骨分化的嚴重后果就是血管鈣化。在血管平滑肌成骨分化的過程中，Se可參與多種信號通路調節，抑制血管鈣化。研究發現，亞硒酸鈉可能通過黃嘌呤/黃嘌呤氧化酶系統（XXO）介導的ERK/MAPK、PI3K/AKT信號傳導機制減少血管平滑肌的鈣化。Se還可以減弱活化的內質網應激，減少血管平滑肌細胞的凋亡。在凋亡系統中，BCL-2/BAX的比列失衡也會導致血管鈣化，凋亡小體可以作為鈣晶體的核心結構促進血管鈣化[20]。亞硒酸鈉通過減少氧化應激來抑制血管平滑肌細胞的凋亡，增加GPX-SH、SOD的活性以及提高C-myc、BCL-2、GPX-1 和TRXR-1的表達。以上研究說明，Se能有效預防心血管鈣化，降低患CVD的風險[42-43]。

4 硒防治心血管疾病的效果與展望

雖然低Se與CVD密切相關，但目前就Se補充劑是否對CVD有預防作用仍存在爭議。有文獻報道，補Se或者高Se對患CVD并沒有起到預防作用甚至加大了患病概率。Rees等[44]就日常服用硒代蛋氨酸200μg/d，以及富硒酵母200μg/d對預防CVD監測中發現，補Se并沒有降低其發病率。農村老年人群Se水平與HTN的縱向關系中，發現高Se竟然增加了HTN的患病風險[45]。后續的研究也證實，補Se增加了患KD的風險[17]。然而還有相關研究支持補Se是可以降低患心血管風險的。一項針對英國230名孕婦的調查顯示，每天攝入適當的富硒酵母，孕婦從妊娠到分娩患先兆子癇和妊娠高血壓的發生率顯著降低[46]。補Se對CHD影響Meta分析發現，補Se是可以降低CHD發病的死亡率[47]。雖然可以確定Se缺乏能引起CVD，但是傳統的Se補充劑卻沒有達到預防心血管發生的效果。這種原因解釋是Se與預防KD以及CVD之間存在U型關聯[17，48]。

研究表明，Se與CVD存在的這種U型關聯，主要是由表觀遺傳學效應引起的[49]。Se作為基因組、代謝組和暴露組的氧化還原調節因子[50]，是通過生物活性硒蛋白和Se代謝產物發揮作用的。后續研究證實，Se的攝入效果與表觀遺傳學有著密切關聯，為更好地達到預防CVD的效果，提出了新的硒補充劑[51]。新的硒補充劑如硒納米粒子以及硒多糖等，具有高生物利用度、高可控釋性、靶向作用機制而低毒性的特性。活性Se的緩慢釋放功能、硒納米粒子的調整功能，以及硒多糖的協同功能，一起參與抗氧化作用[52-53]，可以使它們更個性化的、更合理的補充硒，達到預防CVD的發生的目的。

綜上所述，Se引起的CVD及其發病機制、作用機理還需要深入的研究。

參考文獻

[1]Roth GA，Johnson C，Abajobir A，et al.Global，regional，and national burden of cardiovascular diseases for 10 causes，1990 to 2015[J].Journal of the American College of Cardiology，2017，70（1）：1-25.

[2]陳偉偉，高潤霖，劉力生，等.中國心血管病報告2017概要[J].中國循環雜志，2018，33（1）：1-8.

[3]王斌，王盼，雷艷霞.硒的功能與心血管疾病的研究進展[J].國外醫學（醫學地理分冊），2013，34（1）：20-22.

[4]Duntas LH，Benvenga S.Selenium：an element for life[J].Endocrine，2015，48（3）：756-775.

[5]姚鳳儀，郭德成，桂明德.無機化學叢書（第五卷）[M].北京：科學出版社，1998：294-299.

[6]Schwarz K，Foltz CM.Selenium as an integral part of factor 3 against dietary necrotic liver degeneration[J].Nutrition，1999，15（3）：255.

[7]Fink K，Moebes M，Vetter C，et al.Selenium prevents microparticle-induced endothelial inflammation in patients after cardiopulmonary resuscitation[J].Critical Care，2015，19：58.

[8]Kielczykowska M，Kocot J，Pazdzior M，et al.Selenium-a fascinating antioxidant of protective properties[J].Advances In Clinical and Experimental Medicine：Official Organ Wroclaw Medical University，2018，27（2）：245-255.

[9]Epidemiologic studies on the etiologic relationship of selenium and Keshan disease[J].Chinese Medical Journal，1979，92（7）：477-482.

[10]Navas-Acien A，Bleys J，Guallar E.Selenium intake and cardiovascular risk：what is new？ [J].Current Opinion In Lipidology，2008，19（1）：43-49.

[11]Stranges S，Navas-Acien A，Rayman MP，et al.Selenium status and cardiometabolic health：state of the evidence[J].Nutrition，Metabolism，and Cardiovascular Diseases，2010，20（10）：754-760.

[12]Tanguy S，Grauzam S，de Leiris J，et al.Impact of dietary selenium intake on cardiac health：experimental approaches and human studies[J].Molecular Nutrition & Food Research，2012，56（7）：1106-1121.

[13]Joseph J，Loscalzo J.Selenistasis：epistatic effects of selenium on cardiovascular phenotype[J].Nutrients，2013，5（2）：340-358.

[14]Benstoem C，Goetzenich A，Kraemer S，et al.Selenium and its supplementation in cardiovascular disease—what do we know？ [J].Nutrients，2015，7（5）：3094-3118.

[15]Loscalzo J.Keshan disease，selenium deficiency，and the selenoproteome[J].The New England Journal of Medicine，2014，370（18）：1756-1760.

[16]Guo X，Ma WJ，Zhang F，et al.Recent advances in the research of an endemic osteochondropathy in China：Kashin-Beck disease[J].Osteoarthritis and Cartilage，2014，22（11）：1774-1783.

[17]Liu H，Yu F，Shao W，et al.Associations between selenium content in hair and Kashin-Beck Disease/Keshan Disease in children in Northwestern China：a prospective cohort study[J].Biological Trace Element Research，2018，184（1）：16-23.

[18]王偲茜，王健輝，闞忠媛.遼寧省克山病病區與非病區居民心電圖對比分析[J].中國地方病防治雜志，2017，32（3）：245-247.

[19]劉昕，楊光，王立新，等.潛在型克山病患者長期跟蹤隨訪及進展危險因素分析[J].四川大學學報（醫學版），2016，47（3）：398-401、424.

[20]Liu H，Xu H，Huang K.Selenium in the prevention of atherosclerosis and its underlying mechanisms[J].Metallomics：Integrated Biometal Science，2017，9（1）：21-37.

[21]Institute for Health Metrics and Evaluation.2018.GBD Compare.https：//vizhub.healthdata.org/gbd-compare/，2018-05-03.

[22]Almashhadany A，Shackebaei D，Van der Touw T，et al.Homocysteine exposure impairs myocardial resistance to ischaemia reperfusion and oxidative stress[J].Cellular Physiology and Biochemistry：International Journal of Experimental Cellular Physiology，Biochemistry，and Pharmacology，2015，37（6）：2265-2274.

[23]Burk RF，Hill KE.Regulation of selenium metabolism and transport[J].Annual Review of Nutrition，2015（35）：109-134.

[24]Salonen JT，Alfthan G，Huttunen JK，et al.Association between cardiovascular death and myocardial infarction and serum selenium in a matched-pair longitudinal study[J].Lancet，1982，2（8291）：175-179.

[25]趙美麗.硒酵母膠囊治療冠心病心絞痛200例[J].中國醫藥科學，2011，1（22）：86-101.

[26]Al-Rasheed NM，Attia HA，Mohamed RA，et al.Preventive effects of selenium yeast，chromium picolinate，zinc sulfate and their combination on oxidative stress，inflammation，impaired angiogenesis and atherogenesis in myocardial infarction in rats[J].Journal of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences：a Publication of the Canadian Society for Pharmaceutical Sciences，Societe Canadienne Des Sciences Pharmaceutiques，2013，16（5）：848-867.

[27]國家心血管病中心.中國心血管病報告2017[M].北京：中國大百科全書出版社，2017：87.

[28]黎祺，魏捷，吳欣銳，等.中老年人膳食硒與高血壓關系的橫斷面研究[J].中華疾病控制雜志，2017，21（3）：219-222.

[29]Lymbury RS，Marino MJ，Perkins AV.Effect of dietary selenium on the progression of heart failure in the ageing spontaneously hypertensive rat[J].Molecular Nutrition & Food Research，2010，54（10）：1436-1444.

[30]高志榮，吳凱運，陳曉輝，等.硒酵母聯合辛伐他汀治療動脈粥樣硬化臨床研究[J].安徽衛生職業技術學院學報，2013，12（4）：20-22.

[31]Liu X，Wang JH，Li S，et al.Histone deacetylase 3 expression correlates with vasculogenic mimicry through the phosphoinositide3-kinase / ERK-MMP-laminin5gamma2 signaling pathway[J].Cancer Science，2015，106（7）：857-866.

[32]Ozes ON，Mayo LD，Gustin JA，et al.NF-kappaB activation by tumour necrosis factor requires the Akt serine-threonine kinase[J].Nature，1999，401（6748）：82-85.

[33]Sizemore N，Leung S，Stark GR.Activation of phosphatidylinositol 3-kinase in response to interleukin-1 leads to phosphorylation and activation of the NF-kappaB p65/RelA subunit[J].Molecular and Cellular Biology，1999，19（7）：4798-4805.

[34]Tanguy S，Rakotovao A，Jouan MG，et al.Dietary selenium intake influences Cx43 dephosphorylation，TNF-alpha expression and cardiac remodeling after reperfused infarction[J].Molecular Nutrition & Food Research，2011，55（4）：522-529.

[35]Jamilian M，Samimi M，Afshar Ebrahimi，et al.Effects of selenium supplementation on gene expression levels of inflammatory cytokines and vascular endothelial growth factor in patients with gestational diabetes[J].Element Research，2018，181（2）：199-206.

[36]Duntas LH.Selenium and inflammation：underlying anti-inflammatory mechanisms[J].Hormone and Metabolic Research，2009，41（6）：443-447.

[37]易春峰，李元紅.硒預防心血管病的研究進展[J].中國老年學雜志，2015，35（12）：3470-3471.

[38]Cai H.Hydrogen peroxide regulation of endothelial function：origins，mechanisms，and consequences[J].Cardiovascular Research，2005，68（1）：26-36.

[39]李磊.NO與缺血性腦卒中患者頸動脈粥樣硬化斑塊的相關性分析[J].臨床研究，2018，26（11）：65-66.

[40]Sharma A，Yuen D，Huet O，et al.Lack of glutathione peroxidase-1 facilitates a pro-inflammatory and activated vascular endothelium[J].Vascular Pharmacology，2016（79）：32-42.

[41]張寶紅，唐朝樞，杜軍保.鈣化血管細胞凋亡基因的變化[J].北京大學學報（醫學版），2003（1）：45-49.

[42]Tang R，Huang K.Inhibiting effect of selenium on oxysterols-induced apoptosis of rat vascular smooth muscle cells[J].Journal of Inorganic Biochemistry，2004，98（11）：1678-1685..

[43]Tang R，Liu H，Wang T，et al.Mechanisms of selenium inhibition of cell apoptosis induced by oxysterols in rat vascular smooth muscle cells[J].Archives of Biochemistry and Biophysics，2005，441（1）：16-24.

[44]Rees K，Hartley L，Day C，et al.Selenium supplementation for the primary prevention of cardiovascular disease[J].The Cochrane Database of Systematic Reviews，2013（1）：Cd009671.

[45]Su L，Jin Y，Unverzagt FW，et al.Longitudinal association between selenium levels and hypertension in a rural elderly Chinese cohort[J].The Journal of Nutrition，Health & Aging，2016，20（10）：983-988.

[46]Rayman MP，Bath SC，Westaway J，et al.Selenium status in U.K.pregnant women and its relationship with hypertensive conditions of pregnancy[J].The British Journal of Nutrition，2015，113（2）：249-258.

[47]Ju W，Li X，Li Z，et al.The effect of selenium supplementation on coronary heart disease：a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J].Journal of Trace Elements In Medicine and Biology：Organ of The Society for Minerals and Trace Elements，2017（44）：8-16.

[48]Lubos E，Loscalzo J，Handy DE.Glutathione peroxidase-1 in health and disease：from molecular mechanisms to therapeutic opportunities[J].Antioxidants & Redox Signaling，2011，15（7）：1957-1997.

[49]Fernandes J，Hu X，Ryan Smith M，et al.Selenium at the redox interface of the genome，metabolome and exposome[J].Free Radical Biology & Medicine，2018，127：215-227.

[50]Mao J，Vanderlelie JJ，Perkins AV，et al.Genetic polymorphisms that affect selenium status and response to selenium supplementation in United Kingdom pregnant women[J].The American Journal of Clinical Nutrition，2016，103（1）：100-106.

[51]Speckmann B，Grune T.Epigenetic effects of selenium and their implications for health[J].Epigenetics，2015，10（3）：179-190.

[52]Gao Z，Zhang C，Tian C，et al.Characterization，antioxidation，anti-inflammation and renoprotection effects of selenized mycelia polysaccharides from Oudemansiella radicata[J].Carbohydrate Polymers，2018（181）：1224-1234.

[53]Liu M，Jing H，Zhang J，et al.Optimization of mycelia selenium polysaccharide extraction from agrocybe cylindracea SL-02 and assessment of their antioxidant and anti-ageing activities[J].PloS One，2016，11（8）：e0160799.

Abstract：Selenium is an essential trace element in the bodies.More and more studies had indicated that selenium is closely linked to the occurrence and development of other chronic diseases such as cardiovascular.Studies had demonstrated that selenium deficiency mainly affects the synthesis of selenium-containing enzymes，this may cause elevated oxidative stress in the body，leading to myocardial function disorders，which in turn lead to cardiovascular diseases such as hypertension and coronary heart disease.Selenium prevents cardiovascular disease by reducing inflammation，regulating intracellular nitric oxide levels，and reducing vascular calcification.The new selenium supplement can eliminate the U-type association caused by traditional selenium supplements in the prevention of cardiovascular diseases，and achieve the desired preventive effect.

Keywords：selenium;anti-oxidant;inflammation;cardiovascular disease;selenium-supplementation

（責任編輯 李婷婷）