救必應酸酯類衍生物的合成、鑒定及其體外抗腫瘤活性研究

南敏倫 赫玉芳 司學玲 趙昱瑋 王雪 白雪 李川晶

中圖分類號 R914.5；R965.1 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）05-0591-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.05.04

摘 要 目的：合成并鑒定救必應酸酯類衍生物，并評價其體外抗腫瘤活性。方法：以救必應酸為原料，通過28位酯化、3β位和23位羥基與酸酐反應合成救必應酸酯類衍生物；采用高分辨質譜、核磁共振氫譜、核磁共振碳譜及理化性質對合成的救必應酸酯類衍生物進行結構鑒定。采用MTT法評價紫杉醇（陽性對照）、救必應酸及救必應酸酯類衍生物對人宮頸癌細胞HeLa、人惡性黑色素瘤細胞A375、人肺腺癌細胞SPC-A1、人肝癌細胞HepG2的體外抗腫瘤活性[以半數抑制濃度（IC50）為指標]。結果：共合成了6個救必應酸酯類衍生物，分別為救必應酸甲酯（化合物1）、3，23-O-雙（乙酰基）救必應酸甲酯（化合物2）、3，23-O-雙（丙酰基）救必應酸甲酯（化合物3）、3，23-O-雙（丁酰基）救必應酸甲酯（化合物4）、3，23-O-雙（鄰苯二甲酰基）救必應酸甲酯（化合物5）及3，23-O-雙（丁二酰基）救必應酸甲酯（化合物6）。與紫杉醇比較，化合物5和化合物6對HeLa、A375、HepG2、SPC-A1細胞的抗腫瘤活性與其相似，差異無統計學意義（P>0.05），救必應酸及其他化合物的IC50顯著減小（P<0.05）。結論：本研究合成了6個救必應酸酯類衍生物，其中化合物5、6具有顯著的體外抗腫瘤活性，可為后續研究提供參考。

關鍵詞 救必應酸；衍生物；合成；鑒定；抗腫瘤活性

Study on Synthesis and Identification of Rotundic Acid Esters Derivatives and in vitro Antitumor Activity

NAN Minlun1，HE Yufang1，2，SI Xueling3，ZHAO Yuwei4，WANG Xue1，5，BAI Xue1，5，LI Chuanjing1，5（1.Institute of Phytochemistry， Jilin Academy of Chinese Medicine Sciences， Changchun 130012， China；2.College of Management， Changchun University of TCM， Changchun 130117， China；3.Xiuzheng Pharmaceutical Group Changchun Hi-tech Pharmaceutical Co.， Ltd.， Changchun 130012， China；4.Jilin Jice Detective Technical Co.， Ltd.， Changchun 130117， China；5.College of Chinese Medicinal Materials， Jilin Agricultural University， Changchun 130118， China）

ABSTRACT OBJECTIVE： To synthesize and identify rotundic acid esters derivatives， and to evaluate in vitro antitumor activity. METHODS： Using rotundic acid as raw material， rotundic acid esters derivatives were synthesized by 28-esterification， 3β and 23-position hydroxyl group combined with acid anhydride. The structure of rotundic acid esters derivatives were identified by HRMS， 1H-NMR， 13C-NMR and physicochemical properties. The in vitro antitumor activities were evaluated by MTT assay against paclitaxel （positive control）， rotundic acid and rotundic acid esters derivatives with human cervical cancer cells HeLa， human malignant melanoma cells A375， human lung adenocarcinoma cells SPC-A1 and human liver cancer cells HepG2 （take IC50 as an indicator）. RESULTS： Totally 6 kinds of rotundic acid esters derivatives were synthesized， i.e. rotundic acid methyl ester（compound 1）， 3， 23-O-di（acetyl） rotundic acid methyl ester（compound 2）， 3， 23-O-di（propionyl） rotundic acid methyl ester（compound 3）， 3， 23-O-di（butyryl） rotundic acid methyl ester（compound 4）， 3， 23-O-di（phthaloyl） rotundic acid methyl ester（compound 5） and 3， 23-O-di（succinyl） rotundic acid methyl ester（compound 6）. Compared with paclitaxel， the antitumor activity of compound 5 and compound 6 to Hela， A375， HepG2 and SPC-A1 was similar to it， and there was no significant difference between them （P>0.05）； the IC50 of rotuntic acid and other compounds decreased with statistical significance （P<0.05）. CONCLUSIONS： In the study， 6 kinds of rotundic acid esters derivatives are synthesized and compound 5 and compound 6 have significant antitumor activity in vitro， which can provide reference for further study.

KEYWORDS Rotundic acid； Derivatives； Synthesis； Identification； Antitumor activity

救必應酸（Rotundic acid）是一種五環三萜酸類化合物，主要存在于冬青科冬青屬植物中，資源豐富[1]。相關文獻報道，救必應酸具有降血脂[2]、抗腫瘤[3]、保護心腦血管[4]等藥理作用，尤其是抗腫瘤活性引起了廣大學者的關注。雖然救必應酸具有一定的抗腫瘤活性，但其極性較小、溶解度較差、生物利用度較低，影響了其臨床應用。為改善救必應酸生物活性，國內外學者針對其結構特點，通過結構修飾，得到了一系列溶解性好、生物活性強、療效更確切、毒性更低的化合物，如齊敦果酸[5]、熊果酸[6]、樺木酸[7]等。

根據有關文獻報道，在救必應酸母體上引入親脂基團，可提高其脂溶性，并增強其透過血腦屏障的能力，進而提高其生物活性[8]。本課題組結合救必應酸3β位、19α位、23位含有三個羥基，28位含有一個羧基的特點，對救必應酸進行結構修飾，然后以救必應酸為母核，先合成救必應酸甲酯，再與相應的酸酐反應生成救必應酸酯類衍生物，并對合成的救必應酸類衍生物進行結構鑒定，然后評價救必應酸及救必應酸酯類衍生物對人宮頸癌細胞HeLa、人惡性黑色素瘤細胞A375、人肺腺癌細胞SPC-A1、人肝癌細胞HepG2的體外抗腫瘤活性，為篩選活性更好的抗腫瘤藥物提供參考。

1 材料

1.1 儀器

超凈工作臺（青島中建凈化空調工程有限公司）；MPA100熔點測定儀[先鋒科技（香港）股份有限公司]；DD2 400-MR核磁共振波譜（NMR）儀（美國安捷倫公司）；ELEMENT GD電噴霧質譜（ESI-MS）儀（美國賽默飛世爾科技公司）；ELX800酶標儀（美國Bio-Tek公司）；Ⅸ73倒置顯微鏡、DM-1解剖顯微鏡均購自上海天放實驗儀器有限公司。

1.2 藥品與試劑

救必應酸（吉林省中醫藥科學院植物化學研究所自制，批號：160801，純度：>99%）；MTT（美國SECOMA公司，批號：170502）；胎牛血清（美國賽默飛世爾科技公司，批號：160110-159）；胰蛋白酶（上海第一生化藥業有限公司，批號：170602）；二甲基亞砜（DMSO，北京索萊寶科技有限公司，批號：161212）；紫杉醇（太極集團四川太極制藥有限公司，批號：20160802，純度：99.5%）；吡啶（西隴化工股份有限公司，批號：151103）；4-二甲氨基吡啶（今日化學技術有限公司，批號：T029057）；丁二酸酐（天津市光復精細化工研究，批號：20170613）；乙酸酐（天津市富鑫商貿有限公司，批號：170201）；丙酸酐（批號：47093）、丁酸酐（批號：B108974）、鄰苯二甲酸酐（批號：52026）均購自阿拉丁試劑（上海）有限公司。

1.3 細胞

人宮頸癌細胞HeLa、人惡性黑色素瘤細胞A375、人肺腺癌細胞SPC-A1、人肝癌細胞HepG2均由吉林大學基礎醫學院提供。

2 救必應酸酯類衍生物的合成、鑒定及其抗腫瘤活性檢測

本研究共合成6個救必應酸酯類衍生物（編號：化合物1～6），并采用MS、核磁共振氫譜（1H-NMR）、核磁共振碳譜（13C-NMR）等波譜手段及其理化性質對化合物1～6進行鑒定。救必應酸酯類衍生物合成路線見圖1。

2.1 化合物1的合成與鑒定

2.1.1 化合物1的合成 取救必應酸0.976 g（2 mmol），置于圓底燒瓶中，加入N，N-二甲基甲酰胺25 mL，無水碳酸鉀1.104 g（8 mmol），碘甲烷0.62 mL（10 mmol），反應過程中用薄層色譜（TLC）法檢測反應至無救必應酸。反應結束后，加入水200 mL，攪拌，過濾，濾餅用水洗脫至中性，用100 mL乙酸乙酯溶解，再用飽和碳酸氫鈉、1 mol/L鹽酸、水各洗脫3次，每次30 mL；無水硫酸鈉脫水，過濾，干燥，即得化合物1（0.84 g，產率為83.7%）。

2.1.2 化合物1的鑒定 白色粉末。熔點（mp）為249.8～251.7 ℃，ESI-MS（m/z）：525[M+Na]+，1H-NMR（400 MHz，DMSO）δ：5.19（1H，12-CH），4.39（1H，19-OH），4.14（1H，3-OH），3.85（1H，23-OH），3.50（3H，1′ -CH2），3.44～3.41（1H，3-CH），3.32（1H，23-CH2），3.09～3.06（1H，23-CH2），2.61～2.54（1H，11-CH2），2.40（1H，18-CH），1.88～1.45（14H），1.29（3H，30-CH3），1.25～1.13（5H），1.08（3H，27-CH3），0.93～0.91（1H），0.87（3H，24-CH3），0.84（d，J=6.9 Hz，3H，29-CH3），0.60（3H，26-CH3），0.53（3H，25-CH3）。13C-NMR（100 MHz，DMSO）δ：177.41（C-28），138.28（C-13），127.20（C-12），71.62（C-3），70.52（C-19），64.69（C-23），53.31（C-18），51.19（C-1′ ），47.49（C-5），46.67（C-9），46.54（C-17），41.81（C-20），41.33（C-14），41.05（C-8），39.24（C-1），38.01（C-4），37.16（C-22），36.23（C-10），32.16（C-7），28.02（C-15），26.54（C-21），26.29（C-29），25.80（C-2），25.13（C-16），24.08（C-27），23.14（C-11），17.57（C-6），16.29（C-25），16.17（C-26），15.41（C-30），12.55（C-24）。根據以上數據確定該化合物1為救必應酸甲酯。

2.2 化合物2～6的合成與鑒定

2.2.1 化合物2～6的合成 取0.5 g化合物1（1 mmol）5份，分別溶于20 mL吡啶中，分別加入6 mmol相應酸酐，0.976 g（0.8 mmol）4-二甲氨基吡啶，攪拌使其完全溶解，85 ℃攪拌反應，反應過程中用TLC法檢測反應是否完全。反應結束后，放至室溫；再轉移至150 mL冰水浴中，用稀鹽酸調其pH為5～6，濾過，濾餅用水洗至中性，再用200 mL乙酸乙酯溶解；再依次用水、飽和氯化鈉溶液各洗3次，每次25 mL，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉脫水；再回收溶劑，干燥，干法上樣，分別以石油醚-乙酸乙酯-甲酸（6 ∶ 3 ∶ 0.05，V/V/V）、石油醚-乙酸乙酯-甲酸（7 ∶ 2 ∶ 0.05，V/V/V）、石油醚-乙酸乙酯（3 ∶ 2，V/V）、石油醚-乙酸乙酯（7 ∶ 4，V/V）、三氯甲烷-甲醇-甲酸（10 ∶ 2 ∶ 0.1，V/V/V）溶液進行柱層析，根據TLC檢測結果，合并相同流分，回收溶劑，純化，減壓干燥，即得化合物2（0.52 g，產率為88.7%）、化合物3（0.44 g，產率為71.7%）、化合物4（0.50 g，產率為77.9%）、化合物5（0.52 g，產率為65.2%）、化合物6（0.35 g，產率為49.9%）。

2.2.2 化合物2的鑒定 白色粉末。mp為106.9～108.9 ℃；ESI-MS（m/z）：609.39[M+Na]+，1H-NMR（400 MHz，DMSO）δ：5.19（1H，12-CH），4.67～4.62（1H，19-OH），3.85（1H，3-CH），3.82（1H，23-CH2），3.68～3.62（1H，23-CH2），3.50（3H），2.58～2.52（1H，11-CH2），2.41（1H，18-CH），2.00（3H，2″ -CH3），1.98（3H，2″′ -CH3），1.90～1.86（2H），1.64～1.34（12H），1.29（3H，30-CH3），1.24～1.12（5H），1.09（3H，27-CH3），1.02～0.97（1H），0.93（3H，24-CH3），0.85（d，J=6.6 Hz，3H，29-CH3），0.79（3H，26-CH3），0.64（3H，25-CH3）。13C-NMR（100 MHz，DMSO）δ：176.43（C-28），169.98（C-1″ ），169.85（C-1″′ ），138.37（C-13），126.99（C-12），73.82（C-3），71.58（C-19），64.73（C-23），53.29（C-18），51.29（C-1′ ），47.52（C-5），47.47（C-9），46.73（C-17），41.33（C-20），40.90（C-14），40.17（C-8），37.40（C-1），37.18（C-4），36.23（C-22），32.08（C-10），27.92（C-7），26.29（C-15），25.80（C-21），25.81（C-29），25.07（C-2），23.85（C-16），23.09（C-27），22.64（C-11），20.90（C-2″ ），20.59（C-2″′ ），17.59（C-6），16.43（C-25），16.23（C-26），15.37（C-30），12.84（C-24）。根據以上數據確定該化合物2為3，23-O-雙（乙酰基）救必應酸甲酯。

2.2.3 化合物3的鑒定 白色粉末。mp為175.4～177.0 ℃，ESI-MS（m/z）：637.39[M+Na]+，1H-NMR（400 MHz，DMSO）δ：5.20（1H，12-CH），4.69～4.63（1H，19-OH），3.88（1H，3-CH），3.85（1H，23-CH2），3.68～3.61（1H，23-CH2），3.50（3H，1′ -CH3），2.58～2.57（1H，11- CH2），2.40（1H，18-CH），2.34～2.23（4H，2″ -CH2，2″′ - CH2），1.90～1.85（2H），1.67～1.35（12H），1.29（3H，30- CH3），1.24～1.16（4H），1.09～0.96（10H，3″ -CH3，3″′ - CH3，27-CH3），0.97-0.96（1H），0.93（3H，24-CH3），0.85（d，J=6.6 Hz，3H，29-CH3），0.80（3H，26-CH3），0.62（3H，25-CH3）。13C-NMR（100 MHz，DMSO）δ：177.38（C-28），172.92（C-1″ ），172.88（C-1″′ ），138.27（C-13），126.99（C-12），73.51（C-3），71.54（C-19），64.23（C-23），53.31（C-18），51.24（C-1′ ），47.47（C-5），47.40（C-9），46.81（C-17），41.31（C-20），40.91（C-14），40.37（C-8），37.45（C-1），37.12（C-4），36.18（C-22），32.03（C-10），27.94（C-7），27.12（C-15），26.24（C-21），25.78（C-29），25.06（C-2），23.77（C-16），23.07（C-27），22.84（C-11），22.78（C-2″ ），22.57（C-2″′ ），17.55（C-6），16.26（C-25），16.21（C-26），15.30（C-30），12.79（C-24），9.16（C-3″ ），9.06（C-3″′ ）。根據以上數據確定該化合物3為3，23-O-雙（丙酰基）救必應酸甲酯。

2.2.4 化合物4的鑒定 白色粉末。mp為166.9～168.4 ℃；ESI-MS（m/z）：665.43[M+Na]+，1H-NMR（400 MHz，DMSO）δ：5.20（1H，12-CH），4.70～4.64（1H，19-OH），3.88（1H，3-CH），3.84（1H，23-CH2），3.67～3.58（1H，23-CH2），3.50（3H），2.61～2.54（1H，11-CH2），2.41（1H，18-CH），2.29～2.15（4H，2″-CH2，2″′ -CH2），1.90～1.86（2H），1.67～1.35（16H，3″-CH2，3″′ -CH2），1.29（3H，30-CH3），1.24～1.13（4H），1.09（3H，27-CH3），0.99～0.97（1H），0.93～0.84（13H），0.79（3H，26-CH3），0.65（3H，25-CH3）。13C-NMR（100 MHz，DMSO）δ：177.38（C-28），172.06（C-1″ ），171.99（C-1″ ′ ），138.26（C-13），127.00（C-12），73.49（C-3），71.55（C-19），64.20（C-23），53.30（C-18），51.24（C-1′ ），47.46（C-5），47.31（C-9），46.81（C-17），41.31（C-20），40.91（C-14），40.25（C-8），37.47（C-1），37.11（C-4），36.18（C-22），35.69（C-10），35.67（C-2″ ），32.06（C-2″ ′ ），27.96（C-7），26.24（C-15），25.78（C-21），25.05（C-29），23.72（C-2），23.07（C-16），22.57（C-27），22.49（C-11），18.09（C-3″ ），18.01（C-3″ ′ ），17.53（C-6），16.26（C-25），16.20（C-26），15.29（C-30），13.50（C-4″ ），13.32（C-4″ ′ ），12.84（C-24）。根據以上數據確定該化合物4為3，23-O-雙（丁酰基）救必應酸甲酯。

2.2.5 化合物5的鑒定 白色粉末。mp為155.6～157.1 ℃；ESI-MS（m/z）：821.39[M+Na]+，1H-NMR（400 MHz，DMSO）δ：13.21（s，2H），7.78～7.61（m，8H），5.19（1H，12-CH），5.00～4.95（1H，19-OH），4.10～3.97（2H，3CH，23-CH2），3.85～3.82（1H，23-CH2），3.50（3H，1′ -CH3），2.55～2.51（1H，11-CH2），2.40（1H，18-CH），1.99～1.87（2H），1.77～1.44（12H），1.36～1.29（3H），1.22（3H，30-CH3），1.19-1.15（2H），1.08（4H，27-CH3），0.94～0.91（1H），0.97（3H，24-CH3），0.87（3H，26-CH3），0.84（d，J=6.6 Hz，3H，29-CH3），0.65（3H，25-CH3）。13C-NMR（100 MHz，DMSO）δ：177.45（C-28），168.14（C-1″ ），167.89（C-1″ ′ ），166.95（C-8″ ），166.89（C-8″ ′ ），138.41（C-13），132.51（C-2″ ），132.40（C-3″ ），132.14（C-2″ ′ ），132.07（C-3″ ′ ），131.32（C-4″ ′ ），131.23（C-5″ ′ ），130.98（C-4″ ），130.48（C-5″ ），128.92（C-6″ ），128.72（C-7″ ），128.32（C-6″ ′ ），128.14（C-7″ ′ ），126.96（C-12），75.47（C-3），71.55（C-19），65.73（C-23），53.55（C-18），51.29（C-1′ ），47.51（C-5），47.47（C-9），46.73（C-17），41.34（C-20），41.01（C-14），40.63（C-8），37.37（C-1），37.15（C-4），36.24（C-22），32.01（C-10），27.84（C-7），26.27（C-15），25.83（C-21），25.10（C-29），25.04（C-2），23.72（C-16），23.13（C-27），22.04（C-11），17.59（C-6），16.30（C-25），16.23（C-26），15.33（C-30），12.85（C-24）。根據以上數據確定該化合物5為3，23-O-雙（鄰苯二甲酰基）救必應酸甲酯。

2.2.6 化合物6的鑒定 白色粉末。mp為103.8～105.6 ℃；ESI-MS（m/z）：725.38[M+Na]+，1H-NMR（400 MHz，DMSO）δ：12.17（2H，4″ -COOH，4″′ -COOH），5.19（1H，12-CH），4.71～4.65（1H，19-OH），3.90～3.85（1H，23-CH2），3.81（1H，3-CH），3.61～3.57（1H，23-CH2），3.50（3H，1′ -CH3），2.62～2.56（1H，11-CH2），2.47～2.40（9H，18-CH，2″ -CH2，2″′ -CH2，3″ -CH2，3″′ -CH2），2.06～1.85（2H），1.67～1.41（12H），1.30（3H，30-CH3），1.24～1.13（5H），1.09（3H，27-CH3），0.92（3H，24-CH3），0.90～0.88（1H），0.85（d，J=6.6 Hz，3H，29-CH3），0.79（3H，26- CH3），0.62（3H，25-CH3）。13C-NMR（100 MHz，DMSO）δ：177.31（C-28），173.15（C-1″ ），172.94（C-1″ ′ ），171.26（C-4″ ），171.14（C-4″ ′ ），138.30（C-13），126.88（C-12），73.91（C-3），71.52（C-19），64.65（C-23），53.26（C-18），51.10（C-1′ ），47.42（C-5），47.22（C-9），46.53（C-17），41.24（C-20），40.91（C-14），40.26（C-8），37.16（C-1），37.02（C-4），36.12（C-22），31.89（C-10），29.07（C-7），28.87（C-15），28.70（C-2″ ），28.63（C-2″ ′ ），27.85（C-3″ ），26.19（C-3″ ′ ），25.71（C-21），25.04（C-29），23.71（C-2），23.01（C-16），22.48（C-27），18.29（C-11），17.51（C-6），16.18（C-25），16.08（C-26），15.20（C-30），12.68（C-24）。根據以上數據確定該化合物6為3，23-O-雙（丁二酰基）救必應酸甲酯。

2.3 救必應酸及其酯類衍生物抗腫瘤活性檢測

2.3.1 細胞培養 分別取HeLa、A375、SPC-A1、HepG24細胞株，加入適量培養液，混懸，于37 ℃、5%CO2條件下培養2～3 d，以0.1%胰酶消化傳代。

2.3.2 分組、給藥及抗腫瘤活性檢測 4種腫瘤細胞均設置陰性對照組（不加藥，以相同體積培養基代替）、空白對照組（只加培養基）、陽性對照組（紫杉醇濃度為2.5、5、10、20、40 μmol/L的系列溶液）和7個試驗組（用含DMSO小于10%的培養基，分別制備救必應酸、化合物1～6的濃度為2.5、5、10、20、40 μmol/L的系列溶液），除空白對照組外，其余各組均加入1×105個/mL的細胞懸液，然后于37 ℃、5%CO2條件下培養24 h后，加20 μL MTT溶液繼續培養4 h，離心10 min，棄去上清液，加入150 μL DMSO，振搖10 min后，采用酶標儀于490 nm波長處測定各組吸光度（OD），并計算抑制率[抑制率=（陰性對照組OD-試驗組OD）/（陰性對照組OD-空白對照組OD）×100%]，然后繪制不同藥物濃度與抑制率的關系曲線，得半數抑制濃度（IC50）[9-12]。所有數據以x±s表示，采用SPSS 22.0軟件進行單因素方差分析。P<0.05表示差異有統計學意義。

由表1可知，救必應酸及其衍生物對HeLa、A375、HepG2、SPC-A1的生長均有一定的抑制作用，與紫杉醇比較，化合物5和化合物6對這4種細胞的抗腫瘤活性與其相似，差異無統計學意義（P>0.05），救必應酸及其他化合物的IC50顯著減小（P<0.05）。

3 討論

3.1 救必應酸酯類衍生物的合成過程

由于救必應酸結構存在立體位阻，使得救必應酸28位羧基酯化反應比較困難，筆者前期曾采用救必應酸與甲醇在酸的催化下直接酯化，但其產率僅有15%。故在本試驗中先將救必應酸成鹽再與鹵代烴進行反應。救必應酸與碳酸鉀、氫氧化鉀均能成鹽，但試驗過程中發現，救必應酸與無水碳酸鉀在N，N-二甲基甲酰胺溶液中更易形成均相溶液，而與氫氧化鉀反應副產物較多。故在本試驗中選取無水碳酸鉀與救必應酸生成鉀鹽，然后再與相應的酸酐反應。

3.2 抗腫瘤活性研究

初步抗腫瘤活性的研究結果表明，合成的6個化合物對4種腫瘤細胞均具有一定抗腫瘤活性，且化合物5、6的活性明顯高于其他衍生物及救必應酸，筆者推測可能是化合物5、6引入了吸電子基團；化合物6的活性高于化合物5的原因可能是丁二酸的吸電能力大于鄰苯二甲酸。另外，通過分析數據可知合成的6個化合物對HeLa細胞的抗腫瘤活性皆高于其他3種腫瘤細胞，其原因可能是化合物對各細胞的選擇性不同，因此，后續可進一步研究其構效關系對腫瘤細胞活性的影響。

綜上所述，本研究合成了6個救必應酸酯類衍生物，其中化合物5、6具有顯著的體外抗腫瘤活性，可作為新的抗腫瘤潛在化合物。本研究結果也為進一步研究救必應酸的結構修飾及其構效關系奠定了基礎，為從天然藥物中尋找安全有效的抗腫瘤化合物提供了試驗依據。

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（收稿日期：2018-09-25 修回日期：2019-01-03）

（編輯：唐曉蓮）