變通小青龍湯治療支氣管哮喘（虛哮證）的臨床研究*

卓超林 王 輝 李 常 黃 琴 張桂娟 葉甜甜 張曉玲 聶 慧

（廣州中醫藥大學附屬重慶北碚中醫院，重慶 400700）

支氣管哮喘（哮喘）是呼吸系統常見病、多發病，由于空氣污染等因素的影響，本病的發病率呈現出增高的趨勢［1］。本病具有反復發作、難以根除的臨床特點，相關的醫療負擔沉重。現代醫學以糖皮質激素為最主要的治療藥物。但糖皮質激素存在浮腫、低血鉀、高血壓、血糖波動、向心性肥胖、多毛、痤瘡等諸多副作用。故尋找有效的補充或替代藥物，進一步提高療效和疾病控制率，具有重要的臨床意義。哮喘屬中醫學“哮病”“喘證”范疇，中醫藥驗用千年，在哮喘的治療方面積累了豐富的經驗，其中經典方可推《傷寒論》小青龍湯。“邪之所湊，其氣必虛”，哮喘患者尤其是虛哮證患者多病程長且反復發作，大多正氣虛損，恐小青龍湯存在發散太過之虞。基于“溫陽化飲，扶正祛邪”，本研究采用隨機對照的方法，選用變通小青龍湯治療支氣管哮喘虛哮證患者，即在小青龍湯基礎上增強溫陽益氣補虛之功，以溫陽托透、層削伏痰。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 西醫診斷標準參照《支氣管哮喘防治指南（2016年版）》［2］的支氣管哮喘診斷標準。中醫分型辨證標準參照《中醫內科學》［3］教材，辨證為虛哮證。納入標準：年齡18～80歲；符合支氣管哮喘診斷標準，屬于急性發作期及持續期，病情分級屬輕-中度且中醫辨證屬虛哮證；經醫院倫理委員會批準，簽署知情同意書。排除標準：由肺結核、肺癌、肺炎、肺源性心臟病心功能失代償等引起喘息的患者；合并有心血管病，肝、腎和造血系統等嚴重原發性疾病及精神病患者；妊娠或哺乳期婦女；重癥到危重度哮喘；正參加其他藥物臨床試驗或正使用與試驗藥治療作用類似藥物者；證候改變、對本研究藥物不耐受、依從性差、自行退出、失訪和資料不全患者。

1.2 臨床資料 選取2016年11月至2018年3月本院肺病科就診的支氣管哮喘患者82例，以納入研究的先后次序作為病例編號，采用SPSS13.0軟件隨機數字發生器生成隨機數字，分為治療組與對照組各41例。研究期間脫落病例6例（患者自行退出4例，失訪2例），不納入統計研究。治療組35例，男性17例，女性18例；年齡 27～77歲，平均（55.11±13.05）歲；病程（14.84±6.12）年，急性發作病程（20.03±3.34）d；哮喘等級中度6例，輕度29例。對照組41例，男性23例，女性18例；年齡34～77歲，平均（60.39±10.74）歲；病程（10.14±6.83）年，急性發作病程（14.79±3.31）d；哮喘等級中度5例，輕度36例。兩組資料差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 兩組患者均根據病情的需要給予低流量供氧治療，補液調理水/電解質紊亂，維護酸堿平衡治療等常規治療，必要時可加白三烯調節劑及緩釋茶堿輔助治療［2］，但在整個研究期間其劑量必須保持恒定。喘促急發時可予硫酸沙丁胺醇吸入劑［Glaxo Wellcome S.A.（西班牙），葛蘭素史克制藥（蘇州）有限公司分裝，進口藥品注冊標準JX20080307］緊急處理，使用次數及劑量應做詳細記錄。觀察療程為1周。治療組在基礎治療基礎上給予變通小青龍湯：蜜麻黃10 g，制附片15 g，細辛15 g，姜半夏30 g，干姜15 g，五味子15 g，桂枝15 g，赤芍15 g，炙甘草20 g，茯苓30 g，蜜紫菀30 g，款冬花30 g，太子參20 g，白果10 g。藥物均采用廣州中醫藥大學附屬重慶北碚中醫院小包裝中藥飲片，由項目組成員采用電瓦罐統一煎煮，浸泡15 min，加水1 000 mL，煎煮時間為1 h，得湯藥300 mL，分3次服用，每日1劑。對照組在基礎治療上加用沙美特羅替卡松粉吸入劑［Glaxo Operations UK Limited（英國），50/250 μg規格，進口藥品注冊標準JX20010143］治療，在醫師指導下每次1吸（50 μg沙美特羅和250 μg丙酸氟替卡松），每日2次，早晚各1吸，用藥后漱口。

1.4 觀察指標 1）癥狀、體征的分級量化評價。病情分級采用中醫癥狀積分法，具體參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［3］中的有關標準，分別評價喘息、咳嗽、咯痰、胸膈滿悶、肺部哮鳴音，分為輕、中、重3個等級，分別予1，2，3分，計算主要癥狀體征評分與總積分，制定臨床癥狀與體征的分級量化標準。2）肺功能指標。每次均由固定指定人員使用肺功能儀（德國耶格公司Mater Screen Diffusion）分別測定治療前后兩組患者1秒用力呼氣容積（FEV1），1秒用力呼氣容積與用力肺活量比值（FEV1%）及最大呼氣峰流速（PEF）。3）安全性指標。觀察治療前后3大常規、肝功能、腎功能指標；并隨時記錄治療過程中發生的不良反應。

1.5 統計學處理 應用SPSS13.0軟件包建立數據庫進行數據分析。計量資料以（）表示，符合正態性、方差齊性的計量資料比較用t檢驗（組間數據采用兩獨立樣本t檢驗，組內數據采用配對樣本t檢驗）。P＜0.05為差異有統計學意義。

2結 果

2.1 兩組治療前后主要癥狀體征評分比較 見表1。與本組治療前比較，兩組患者治療后喘累、咳嗽、咯痰、胸悶、哮鳴音、總分均有所改善（各P＜0.05）；組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

表1 兩組治療前后主要癥狀體征評分比較（分，±s）

表1 兩組治療前后主要癥狀體征評分比較（分，±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05。下同

組別治療組（n=35）對照組（n=41）時間治療前治療后治療前治療后喘累2.26±0.44 1.43±0.50*2.41±0.50 1.29±0.46*咳嗽2.46±0.56 1.37±0.49*2.24±0.70 1.22±0.42*咯痰2.11±0.53 1.23±0.43*2.15±0.73 1.27±0.45*胸悶2.09±0.61 1.26±0.44*2.12±0.68 1.15±0.36*哮鳴音2.00±0.59 1.03±0.17*2.00±5.00 1.05±0.22*總分11.09±1.96 6.14±1.24*10.85±1.44 6.12±1.21*

2.2 兩組治療前后肺功能比較 見表2。與本組治療前比較，兩組患者治療后FEV1、FEV1%、PEF均提高（P＜0.05）；組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

表2 兩組治療前后肺功能比較（±s）

表2 兩組治療前后肺功能比較（±s）

組 別 時 間FEV1（L）FEV1（%）PEF（L/s）治療組（n=35）對照組（n=41）治療前治療后治療前治療后1.44±0.60 1.73±0.64*1.39±0.50 1.71±0.59*56.24±20.29 67.32±19.87*57.62±19.72 70.99±20.48*3.38±1.67 4.33±1.72*3.42±1.68 4.33±1.96*

2.3 不良反應 治療組與對照組治療期間均未出現明顯的不良反應。

3討 論

全球哮喘防治創議（GINA）估計全球哮喘患者各國比例約1%～18%［1］，全球至少3億哮喘患者，而中國約有3 000萬［5］，預估到2025年全世界將有約1億的新增哮喘患者［6］。哮喘的發病機制尚未完全闡明，現代醫學認為在其發生發展過程中起著重要作用有TH1/TH2類細胞因子失衡、細胞因子、基質金屬蛋白酶及其組織抑制劑、遺傳學因素、神經調節等［7］。同時，現代醫學認為哮喘發病機制主要有變態反應、氣道炎癥、氣道高反應性、氣道重塑、神經調節機制及心理因素等［8］。

小青龍湯是醫圣張仲景治療哮喘的千古名方，主治“傷寒表不解，心下有水氣”，切中哮喘外有表寒引動、內有痰飲伏肺的基本病機。但該方解表散寒之力較為峻猛，不宜用于虛人，更不宜久服。哮喘患者病多反復、難以根除，然哮病日久，痰氣瘀阻，肺氣腎陽兩虛，攝納失常，則發為虛哮。虛哮患者肺腎已虛，外邪屢屢入侵，層層藏匿于三陰之內，終為痼疾，又“病痰飲者，當以溫藥和之”，故治療上需扶正托透，層剝伏寒，疊削伏痰，法當“溫陽化飲，扶正祛邪”，故辨證選用變通小青龍湯治療虛哮，即在小青龍湯原方基礎上加附子以溫陽，加太子參以益氣健脾、固護中氣，加茯苓利痰濕，加紫菀、款冬花將其化痰，加白果斂肺定喘。一言蔽之，即較原方加強了溫陽益氣化痰之功效，而無原方峻猛傷正之虞，該方所適用的病證與目前哮病證候中的虛哮相符，更切合今人“本氣先虛，外寒里飲”的虛哮病機。變通小青龍湯原方出自《李可老中醫治療急危重證專輯》［9］，是著名的李可老中醫集畢生經驗所創，本研究團隊在臨床實踐基礎上對原方藥物劑量進行了調整，既保證了療效，又減少了不良反應。

關于本方安全性的評價，細辛劑量定為15 g，其安全性有較充分的理論及實踐依據。仝小林等［10］確定《傷寒論》經方1兩約合今稱15.625 g，原方3兩。許多研究者［11-13］通過考證發現“細辛不過錢”之說限于研末口服，經水煎的安全劑量遠大于3 g。綜上，此次研究細辛應用劑量為15 g，在安全性方面有較充分的依據，且實際應用中未發現相關的不良反應。關于半夏與附子的配伍，朱林平等通過文獻綜述認為只要注意防范，如法應用，半夏配附子則可不必禁忌［14］。黃超等綜述了藥學方面的科研結果，認為與生半夏比較，炮制過的半夏與附子相配伍，其毒性小，安全性高［15］。以上文獻及本研究的實踐均證明姜半夏與制附片的配伍具有較好的安全性。

本研究證實了劑量調整后的變通小青龍湯改善支氣管哮喘虛哮證患者臨床癥狀及肺功能方面的臨床價值，與沙美特羅替卡松吸入劑（舒利迭）療效相當，有望成為吸入性糖皮質激素（ICS）和長效β2受體激動劑（LABA）復合制劑的補充或替代藥物。本研究在充分文獻調研和前期臨床實踐基礎上，對存在超藥典用量和“配伍禁忌”的經典方劑進行了隨機對照的臨床驗證，初步證實了變通小青龍湯治療支氣管哮喘虛哮證的臨床療效和安全性，期待更多的有效方劑在充分論證的基礎上得到更廣泛的認可和應用，在當前的臨床實踐中體現應有的價值，以促進中醫藥循證醫學的發展。