溫陽化痰湯對慢性阻塞性肺疾病急性加重合并肺源性心臟病（痰濕陽虛證）的臨床研究*

彭 磊 夏衛明 何健忠 陳紅英 戴麗華

（江蘇省啟東市中醫院，江蘇 啟東 226200）

慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）是指患者呼吸困難，咳嗽、咯痰癥狀變異超出了日常變化范圍，需要更改目前治療方案，AECOPD可導致肺功能迅速下降，疾病進展加快，也是慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者死亡率升高的主要原因［1］，而AECOPD合并慢性肺源性心臟病所致的心功能不全更是臨床治療的難點。現有的西醫治療對于這部分患者改善預后的作用不明顯。對于AECOPD，中醫多認為當從痰熱壅肺、痰濁阻肺、血瘀水飲、陽虛水泛等證型辨證論治，以清化痰熱、燥濕化痰、活血利水為臨床常治之法，但經過長期的臨床觀察，我們發現對于合并慢性肺源性心臟病心功能不全的AECOPD患者，這些治法臨床療效有限，甚至會出現變證、壞證，而這部分患者病情多較重，病性虛實夾雜，臨床辨證以痰濁陽虛證為其主證，目前對于病情進展到AECOPD合并肺源性心臟病心功能不全的臨床研究較少。本研究通過對本院該類患者的進行前瞻性研究，取得一定成果。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 COPD診斷標準參考2013版《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》［2］。在正確掌握沙丁胺醇氣霧劑使用方法后，吸入200 μg沙丁胺醇氣霧劑后肺功能檢查FEV1/FVC小于70%，入組患者由項目組專人進行肺功能檢查，使用儀器為CHEST 801肺功能儀。慢性肺源性心臟病診斷及心力衰竭分級（NYHA分級：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級）參考人民衛生出版社第8版《內科學》教材相關內容［3］。納入標準：符合AECOPD的診斷標準，并合并右心衰竭患者；年齡≥40歲且≤80歲；符合痰濕陽虛證；經醫院倫理委員會批準，簽署知情同意書。排除標準：妊娠及哺乳期婦女，精神異常不能配合治療者；對中藥過敏者；其他嚴重肺部疾病如肺癌、嚴重的支氣管擴張、支氣管哮喘、氣胸、大量胸腔積液等患者。

1.2 臨床資料 臨床病例來自啟東市中醫院2017年1月至2018年6月住院治療的AECOPD并慢性肺源性心臟病患者共76例，其中男性66例，女性10例，年齡46～80歲。入選病例采用區組化隨機方法將入院月份作為配伍因素，將同一月份入院時間臨近的4個病例劃為一個區組，再用抽簽方法隨機排列上述區組分配的號碼，最后使用隨機數字表進行隨機分配分為治療組與對照組各38例。治療組男性32例，女性6例；平均年齡（66.18±9.16）歲；NYHA心功能分級為Ⅰ級2例，Ⅱ級5例，Ⅲ級24例，Ⅳ級7例。對照組男性34例，女性4例；平均年齡（64.41±10.16）歲；NYHA心功能分級為Ⅰ級3例，Ⅱ級6例，Ⅲ級25例，Ⅳ級4例。兩組患者治療前在年齡、性別、吸煙史、C反應蛋白（CRP）、D二聚體（D-Di）、B型腦利鈉肽（BNP）、心功能NYHA分級等臨床資料差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 對照組按照《慢性阻塞性肺疾病急性加重期中國專家共識》給予西醫基礎常規治療［4］，包括氧療，抗感染，抗炎，止咳化痰，舒張支氣管，抗心衰治療，呼吸衰竭需要無創正壓通氣者予以無創正壓通氣治療。治療組在常規治療的基礎上給予溫陽化痰湯治療。化痰溫陽湯組方：附片9 g，干姜9 g，茯苓9 g，白術9 g，細辛3 g，法半夏6 g，紫蘇子9 g，白芥子9 g，萊菔子9 g，桂枝6 g，益母草15 g等。顆粒劑，每日1劑，分2次沖服。中藥配方顆粒由江陰中藥廠統一提供，用量用法符合《中國藥典》2005年版要求。

1.4 觀察指標 記錄治療前及進入“AECOPD危險窗”時的臨床癥狀（咳嗽咯痰氣促）評分以及COPD評估測試CAT評分，CRP、D-Di、BNP、動脈血氣分析等；“AECOPD危險窗”標準制定，參照《中國成人社區獲得性肺炎診斷和治療指南（2016年版）》患者臨床穩定標準制定［5］。咳嗽、咯痰、氣促評分采用問卷表格，按輕重中程度分別評為1分、2分、3分；CAT評分采用填寫CAT量表評估，量表共8個問題40分，分值越高代表生活質量越差。生化指標CRP、D-Di、BNP、動脈血氣分析檢測均由啟東市中醫院檢驗科完成其中，其中CRP、D-Di、BNP由基蛋生物公司的熒光免疫定量分析儀采用干式免疫熒光法測定，動脈血氣分析由GEM Premier 3500全自動血氣分析儀測定，抽血檢驗在確定患者入組后由專科護士完成。

1.5 療效標準 臨床顯效率計算參考《中藥新藥臨床研究指導原則》和《臨床疾病診斷依據治愈好轉標準》中相關標準［6］，采用尼莫地平法進行評價：X=［（治療前評分-治療后評分）÷治療前評分］×100%。臨床控制：臨床癥狀積分改善≥70%。顯效：臨床癥狀積分改善≥50%，＜70%。有效：臨床癥狀積分改善≥30%，＜50%。無效：臨床癥狀積分改善＜30%。

1.6 統計學處理 應用SPSS17.0統計軟件。本研究計數資料比較采用χ2檢驗；計量資料先進行Kolmogorov-Smirnov檢驗，P＞0.05可認為數據近似正態分布，不符合正態分布的計量資料采用非參數檢驗；對符合正態分布的計量資料均以（）表示，同一組的治療前后數據采用配對t檢驗，治療組與對照組之間的數據比較采用獨立樣本t檢驗；以雙側檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1 兩組治療前后咳嗽咯痰氣促及CAT評分比較見表1。兩組治療后各項癥狀評分及CAT評分均較治療前顯著改善（P＜0.05），且治療組咯痰氣促改善更為明顯（P＜0.05）；治療組CAT評分明顯低于對照組（P＜0.05）。

表1 兩組治療前后咳嗽咯痰氣促及CAT評分比較（分，±s）

表1 兩組治療前后咳嗽咯痰氣促及CAT評分比較（分，±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組入窗時比較，△P＜0.05。下同

組別治療組（n=38）對照組（n=38）時間治療前入窗時治療前入窗時咳嗽2.26±0.61 1.68±0.57*2.32±0.66 1.92±0.59*咯痰2.13±0.58 1.50±0.51*△2.18±0.69 1.87±0.58*氣促2.03±0.64 1.26±0.64*△2.13±0.70 1.71±0.65*CAT評分21.21±4.08 14.63±3.86*△22.08±5.38 16.82±4.25*

2.2 兩組治療前后動脈血氣指標比較 見表2。治療后，治療組PaO2/FiO2、PaCO2較治療前有顯著改善（P＜0.05），與對照組比較改善更為明顯（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后動脈血氣指標比較（mmHg，±s）

表2 兩組治療前后動脈血氣指標比較（mmHg，±s）

組別治療組（n=38）對照組（n=38）時間治療前入窗時治療前入窗時PaO2/FiO2 186.29±15.98 286.95±29.76*△183.11±18.94 267.76±21.33*PaCO2 69.37±10.69 46.76±7.49*△70.42±12.62 50.58±6.93*

2.3 兩組治療前后CRP、D-Di、BNP水平比較 見表3。兩組治療后CRP、D-Di、BNP均較治療前下降（P＜0.05），治療組各項指標下降更為明顯（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后CRP、D-Di、BNP水平比較（±s）

表3 兩組治療前后CRP、D-Di、BNP水平比較（±s）

組別治療組（n=38）對照組（n=38）時間治療前入窗時治療前入窗時CRP（mg/L）44.57±32.89 9.35±5.69*△43.51±31.77 13.17±9.63*D-Di（mg/L）1.71±1.04 0.41±0.19*△1.70±0.82 0.56±0.31*BNP（pg/mL）863.58±453.05 269.55±100.64*△872.84±575.57 339.39±158.30*

2.4 兩組臨床療效及進入危險窗天數比較 見表4。治療組總有效率高于對照組，但差異無統計學意義（P＞0.05）；治療組顯控率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療組進入AECOPD危險窗的天數較對照組短（P＜0.05）。

表4 兩組顯控率、有效率比較

3討論

王辰院士2018年的流行病學調查指出，中國40歲以上人群COPD患病率約13.6%，已經成為我國一個重要的公共衛生問題［7］。AECOPD是COPD患者死亡的重要原因，我國COPD患者總死亡人群占全球的31.1%，有著沉重的社會和經濟負擔［8］。COPD患者由于長期的慢性缺氧，導致肺動脈壓力升高，誘發慢性肺源性心臟病的發生，且慢性肺源性心臟病的諸多原發疾病中以COPD最為主要，占約82.2%［9］。AECOPD合并慢性肺源性心臟病是臨床治療的難點。王福琴對366名AECOPD患者進行了中醫證型的聚類分析和logistic回歸分析發現痰濕陽虛證患者約占30%，這類患者因常合并右心功能不全導致治療效果欠佳［10］，因此我們選擇以痰濕陽虛證為臨床研究切入點觀察分析中醫藥治療的臨床療效。

AECOPD合并慢性肺源性心臟病痰濕陽虛證的中醫病機特點為本虛標實，本虛體現在心腎陽虛，標實為痰濕阻肺，針對該病機，我們擬定溫陽化痰湯，其組成有附片、干姜、白術、茯苓、細辛、半夏、蘇子、白芥子、萊菔子、桂枝、益母草等。此方主要取真武湯合三子養親湯方義，用附子為君，以復心腎陽氣，陽氣旺盛則氣化行。附子雖能蒸騰氣化，若肺之宣降失常，脾之輸機不運，則痰飲仍會為殃，故加干姜溫肺散水，白術運脾除濕，脾土健運則水有所制。干姜味辛，可開肺氣，啟上閘以開水源，茯苓淡滲，通三焦引水下行，則水源開而水道通矣，佐桂枝溫通心脈、溫腎化氣，助心行血。《傷寒論》真武湯條文下有“若咳者，加五味子半升，細辛、干姜各一兩合”，因恐痰性黏膩，故去五味子，加細辛、半夏，此取小青龍湯溫化水飲，宣肺降逆之意。再佐以三子養親湯祛痰降逆，以清標實；益母草苦寒清降，既可制約諸藥之辛燥，又可活血利水。全方有溫陽化痰、降逆平喘、通脈利水之功。

本研究結果表明，治療后治療組的咯痰氣促癥狀積分、CRP、D-Di、BNP、血氣分析等指標改善以及進入“AECOPD危險窗”的天數均優于對照組。治療組癥狀顯控率為78.94%，高于對照組的55.26%，且治療組能更快進入“AECOPD危險窗”。研究說明，溫陽化痰湯在改善AECOPD合并慢性肺源性心臟病的臨床癥狀、縮短急性期時間、綜合療效方面優于單純的西醫基礎治療，尤其是在改善咯痰、氣促癥狀方面療效顯著，縮短了急性期的病程，加速了疾病的康復。AECOPD合并慢性肺源性心臟病患者CRP、D-Di、BNP水平升高的程度與疾病的嚴重程度存在確切的相關性且與預后呈負相關，已廣泛使用作為判斷疾病嚴重程度，治療效果及預后判斷的重要指標［11-13］。臨床研究顯示［14］，中醫藥干預對于AECOPD治療有積極意義。趙金龍等研究證明真武湯能顯著降低充血性心衰患者的BNP、CRP水平［15］，王宇宏的試驗研究發現真武湯可通過調控降低Caspase-3蛋白的表達來降低心肌細胞的損傷，抑制心肌細胞凋亡［16］。有醫家將三子養親湯與活血化飲中藥聯用應用于慢性肺源性心臟病的治療，在血流變、肺動脈壓力、ET-1，TXB2以及6-Keto-PGF等指標方面均有顯著下降［17-18］。藥理研究發現，三子養親湯的提取物中含有黃酮類化合物木樨草素，該藥具有很好的化痰平喘止咳的作用，且研究提示，白芥子可顯著提高cAMP/cGMP比值，證明其有平喘作用［19］，這與中醫傳統理論認為的紫蘇子善于降氣行痰，走肺經以開上焦之痹，白芥子暢膈行痰，走膜腠以通三焦之壅的觀點相吻合。益母草的現代研究表明［20］，益母草具有抗凝、溶栓、改善微循環、降脂、利尿的作用，其主要成分益母草堿能通過降低血漿中CK、LDH水平，增加SOD和過氧化氫酶的活力，降低脂質過氧化反應，從而抑制血中和心肌組織中的丙二醛（MDA）產生，抑制誘導的心肌細胞凋亡而提高缺氧心肌細胞的存活率。

綜上，本研究表明應用溫陽化痰法可以顯著改善AECOPD合并慢性肺源性心臟病的臨床癥狀，降低炎癥水平，改善通氣功能及心功能，縮短急性期時間，提升患者的生活質量。由此表明中醫辨證理論指導下對AECOPD合并肺源性心臟病的治療，具有良好的研究價值及臨床應用前景。