加減桂枝湯防治卡培他濱相關性手足綜合征的臨床研究*

周映伽，沈紅梅，黃 杰，趙瑞蓮

(昆明醫科大學第三附屬醫院/云南省腫瘤醫院中西醫結合腫瘤臨床研究中心 650106)

卡培他濱是新一代口服氟尿嘧啶類藥物，因其使用方便、療效高、耐受性好，目前已廣泛應用于消化道、乳腺和頭頸部腫瘤的治療[1]。手足綜合征(hand-foot syndrome，HFS)是其較獨特的不良反應，為劑量限制性毒性之一。目前多數學者認為，HFS是一種局部的炎性反應，可能與環氧合酶-2(COX-2)過表達有關[2]。根據卡培他濱所致HFS的臨床表現，中醫辨證當屬氣血虧虛、營衛失和、血行澀滯、筋脈失養所致。基于以上病機，筆者提出“調和氣血、活血通絡”的外治法，研制出中藥復方加減桂枝湯。自2008年以來，將加減桂枝湯長期用于臨床，防治因卡培他濱化療所致的HFS，取得了良好效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2014年11月至2017年5月在本院住院接受含卡培他濱方案化療的惡性腫瘤患者80例。納入標準：(1)經病理或細胞學確診的惡性腫瘤，準備接受含卡培他濱方案化療的患者；(2)中醫辨證為氣血虧虛、血滯筋脈的患者；(3)一般情況良好，生存質量卡氏評分(KPS)≥70分；(4)年齡18～75歲；(5)預計生存時間6個月以上；(6)無嚴重局部感染。排除標準：(1)存在皮疹、皮膚潰瘍、出血等手足皮膚病變者；(2)皮膚對中藥過敏者；(3)出現神經壓迫癥狀，或因其他系統性疾病導致神經系統病變者。研究采用隨機分組、非盲對照，按隨機數字表法，將入組患者分為觀察組和對照組，各40例。研究過程中，對照組有1例患者因治療方案改變而退出試驗，未納入研究，后補充1例患者，總病例數仍為80例。觀察組男17例、女23例，平均年齡(54.60±8.67)歲，其中結腸癌23例、直腸癌6例、胃癌3例、乳腺癌8例；對照組男22例、女18例，平均年齡(55.50±9.11)歲，其中結腸癌24例、直腸癌8例、胃癌1例、乳腺癌7例。兩組患者性別、年齡、病種分布比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經昆明醫科大學醫學倫理委員會審核批準。

1.2方法

1.2.1治療方法 觀察組：在化療開始時同期外用加減桂枝湯。加減桂枝湯由桂枝、白芍、羌活、獨活、連翹、丹參、甘草7味藥組成(中藥均購自本院中藥房)。上藥各等份研末混勻，每次用量為70 g，用沸水2 000 mL浸泡后自然冷卻至35～37 ℃制成藥液，患者將雙手足浸泡入藥液中，每次浸泡20 min，每天早晚各1次。對照組：在化療開始時同期外用維生素B6軟膏(天津藥業集團有限公司，批號：國藥準字H12021012)適量外涂雙手足皮膚，每天早晚各1次。21 d為1個周期。兩組均觀察2個周期。

1.2.2觀察指標 觀察兩組病例HFS的發生率，分別在化療前、中、后記錄HFS的發生時間及分級，比較兩組患者HFS的發生率。HFS的毒性分級根據加拿大國立癌癥研究所臨床試驗研究組(CTG)標準：Ⅰ度，麻木，感覺遲鈍或感覺異常，無痛性腫脹和(或)紅斑，不影響日常生活；Ⅱ度，痛性腫脹和(或)紅斑，影響日常生活；Ⅲ度，濕性脫屑，潰瘍，水泡和(或)疼痛，無法進行日常生活。分別于化療前、中、后檢測患者外周血COX-2水平，觀察COX-2表達與HFS發生的相關性。分別在治療前后觀察比較兩組患者皮膚生活質量情況，采用皮膚病生活質量指標(dermatology life quality index，DLQI)中文簡體版評價。

2 結 果

2.1兩組患者化療期間HFS發生情況比較 化療前，兩組均無患者發生HFS。化療結束后(第48天)，對照組有17例患者出現了HFS，HFS發生的平均時間為(11.59±9.50)d；觀察組有6例患者出現了HFS，HFS發生的平均時間為(15.17±6.65)d。對照組HFS發生率為42.5%，觀察組HFS發生率為15.0%，差異有統計學意義(P<0.05)。經秩和檢驗，化療結束后觀察組HFS分度情況優于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組化療后HFS分度情況比較[n=40，n(%)]

2.2兩組患者化療期間COX-2水平比較 與化療前比較，對照組化療后血清COX-2水平升高，差異有統計學意義(P<0.01)；觀察組化療前、化療第21、42天血清COX-2水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。化療前，兩組患者血清COX-2水平無明顯差異(P>0.05)；化療第21、42天，對照組血清COX-2水平均高于觀察組，差異有統計學意義(P<0.01)，見表2。

表2 兩組患者化療期間COX-2水平比較

*：P<0.01，與同組化療前比較

2.3兩組患者化療前后皮膚生活質量比較 化療后，觀察組DLQI評分穩定比例高于對照組，對照組DLQI評分增加比例高于觀察組，差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者化療前后皮膚生活質量比較[n=40，n(%)]

2.4不良反應 兩組患者均無明顯發熱、藥物過敏等不良反應發生。

3 討 論

HFS又稱為掌跖感覺喪失性紅斑，臨床主要表現為指/趾熱、痛、紅斑性腫脹，嚴重者發展至脫屑、潰瘍和劇烈疼痛，影響日常生活[3]。多種化療藥物可引起HFS，而卡培他濱所致HFS尤為嚴重，HFS的發生往往導致卡培他濱減量或停藥，從而影響患者的療效。卡培他濱引起HFS的確切機制尚不清楚[4]，一種觀點認為皮膚的胸苷磷酸化酶(TP)高表達和二氫嘧啶脫氫酶(DPD)低表達，可能導致卡培他濱代謝產物的蓄積[5-6]，造成HFS發生率的提高；另一種觀點認為卡培他濱可能經由外分泌腺系統(汗腺)排出，而手和足部的外分泌腺體數量較多，這些部位卡培他濱的排出可能是造成HFS的原因。此外，還有觀點認為HFS的發生與患者體內維生素B6的缺乏有關，維生素B6缺乏可導致周圍神經病變[7]，臨床上可表現為雙側遠端肢體皮疹、麻木、疼痛等癥狀。因此，有學者對口服卡培他濱化療的患者采取口服補充維生素B6的方法防治HFS，取得了較好的療效，認為可在臨床進一步推廣[8-9]。本研究對照組選擇維生素B6作為對照藥物，考慮到觀察組采用中醫外治法，為使兩組患者的治療方法盡量一致，對照組選用了維生素B6軟膏外涂的治療方法。

HFS的發病機制尚未完全清楚，目前多數學者認為，HFS是一種局部的炎性反應，可能和COX-2過表達有關。COX-2正常情況下僅在個別器官如腦和腎臟有低水平表達，在病理狀態下，COX-2的表達水平明顯增高，而抗炎細胞因子及糖皮質激素則可抑制COX-2產生[10]，充分說明COX-2可作為炎性反應的介導因素。目前臨床上對于HFS尚無公認的標準防治措施。由于HFS是一種炎性反應，可直接或間接地由卡培他濱或其代謝產物觸發。而COX-2作為炎性反應的介導因素，在炎性反應及HFS的發展中起著重要作用。由于桂枝湯具有抑制炎性細胞因子活性和降低炎性介質水平的作用，可用于治療關節炎、胰腺炎等，基于HFS同樣是一種局部的炎性反應，故本研究利用中藥加減桂枝湯對卡培他濱相關HFS進行防治。

中醫學認為本病屬“痹證”范疇，風、寒、濕三氣雜至合而為痹，再結合化療患者存在氣血瘀滯之因，因此考慮HFS因氣血虧虛、營衛失和、血行澀滯、筋脈失養所致，基于以上病機，筆者提出“調和氣血、活血通絡”的外治法，臨證選用桂枝湯加減治療取得了較好的療效。桂枝湯出自《傷寒論》，以治療太陽中風證為專功，由于其外能解表祛邪，內能調和營衛、氣血、陰陽，因而被醫家廣泛應用。方中桂枝辛溫發散，能溫通血脈，散寒止痛；白芍能夠緩急止痛；生姜能夠協助桂枝發揮溫通作用；紅棗、甘草和白芍酸甘緩急。全方既可調補氣血，又可溫通血脈，以至“榮而不痛”“通而不痛”。現代醫學研究表明，桂枝湯能升高小鼠腸黏膜免疫系統中CD4+T淋巴細胞及分泌型IgA(SIgA)數量，增強痹證小鼠腸道黏膜免疫功能，從而誘導免疫耐受和免疫抑制，因此有學者認為桂枝湯對免疫的雙向調節和降低毛細血管通透性等抗炎藥理也許就是其“榮而不痛”“通而不痛”的現代機制。基于以上病機，本課題選用桂枝湯為主方，并在此基礎上加用善治上部痹痛的羌活及善治下部痹痛的獨活，加用“瘡家圣藥”連翹及具活血通絡功效的丹參，因需研粉外用，去原方中生姜及大棗。諸藥配合以達調和氣血、活血通絡的功效。

通過外用加減桂枝湯防治卡培他濱相關HFS的臨床研究發現，外用中藥加減桂枝湯配合卡培他濱化療可降低HFS的發生率及發病程度，可減輕患者的局部皮膚損傷癥狀，使化療得以順利進行。卡培他濱的臨床試驗報道中，HFS的發生率為27%～76%，2級或以上HFS的發生率為9%～30%，DLQI得分越高，生活質量(QOL)損傷越大[11]。有學者從基因角度進行研究，發現CDA rs2072671 AA基因型、rs11075646基因型、DPYD rs75267292 G基因型、CES1 rs3217164 del C 等位點基因突變的患者更易發生Ⅱ級或以上HFS[12-16]。通過研究發現，COX-2水平與HFS的發生呈正相關，由于對COX-2與HFS相關性的研究較少，目前的研究僅停留在推測、假說階段。

本研究發現，早期應用調和氣血、活血通絡之加減桂枝湯對于防治卡培他濱相關HFS的療效確切，值得臨床推廣。但是，本研究僅停留在對患者外周血中COX-2水平的檢測來推測與炎性反應的關系，若能夠取患者局部皮膚組織進行COX-2水平檢測，其臨床意義更有說服力。將進一步開展動物實驗，從分子病理水平研究中藥加減桂枝湯的作用機制。