阿立哌唑治療自閉癥譜系障礙共患行為問題的臨床分析*

邱繼紅，王敏建，蔣國慶

(重慶市精神衛生中心兒童青少年精神醫學教研室 401147)

自閉癥譜系障礙(autism spectrum disorder，ASD)又稱孤獨癥譜系障礙，是一種常見的神經發育障礙性疾病，于兒童發育早期起病，主要臨床表現為社會交流和互動方面存在持續性的缺陷，受限的、重復的行為模式、興趣或活動[1]。ASD常合并易激惹、多動、沖動等行為問題，嚴重影響患者的社會功能，且預后不良[2]。阿立哌唑是新型抗精神病藥，2009年被美國食品藥品監督管理局(FDA)批準用于治療6～17歲孤獨癥患者的易激惹癥狀[3]，近幾年國內很多學者在臨床中嘗試用阿立哌唑治療ASD患者共患行為問題。本文收集了20例患者資料，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2017年5月至2018年6月在重慶市精神衛生中心確診的ASD共患嚴重行為問題者20例。納入標準：(1)年齡6～12歲；(2)符合美國《精神障礙診斷與統計手冊》(DSM-5)關于ASD的診斷標準；(3)合并注意缺陷、多動、沖動、攻擊、自傷行為、易激惹、睡眠障礙等癥狀影響特教訓練或者影響融合教育者，對其社會功能影響較大者；(4)既往從未使用任何抗精神病藥物治療者；(5)對韋氏智力測評合作且總分大于或等于70分者。排除標準：(1)既往有癲癇發作者，腦電圖有癇性放電者；(2)重大心肝腎疾病、自身免疫系統疾病等患者；(3)共患注意缺陷多動障礙、抑郁障礙、雙相障礙和精神分裂癥等重大精神疾病患者。醫生告知患者監護人患者有使用抗精神病藥物的指征，但國內阿立哌唑系超適應證用藥，所有患者監護人均簽署知情同意書決定使用阿立哌唑治療。最終隨訪8周資料完整者20例。本研究通過重慶市精神衛生中心倫理委員會批準。

1.2方法

1.2.1治療方案 采用自身前后對照研究；治療藥物：阿立哌唑片(浙江大冢制藥有限公司，批號：國藥準字H20061304)。所有患者繼續正在進行的特殊教育訓練或者融合教育。

1.2.2評定量表 治療前和治療后第8周采用臨床療效總評價量表(clinical global impression，CGI)、孤獨癥治療評估量表(autism treatment evaluation checklist，ATEC)和CONNER父母評定量表評定療效，治療后第1、4、8周共3次采用副反應量表(treatment emergent symptom scale,TESS)評定藥物副作用。所有量表由兒童精神科副主任醫師及以上職稱醫生采用盲法評定。(1)CGI：本研究采用CGI中的病情嚴重程度分量表(severity of illness，SI)評定病情嚴重程度，療效總評分量表(global improvement,GI)評定療效，SI與GI均采用8級評分法(0～7分)。SI分級：0分為無病，1分為基本無病，2分為極輕，3分為輕度，4分為中度，5分為偏重，6分為重度，7分為極重；GI分級：0分為未評，1分為顯著進步，2分為進步，3分為稍進步，4分為無變化，5分為稍惡化，6分為惡化，7分為嚴重惡化。(2)ATEC[4]：由BEMARD和STEPHEN編制，用于評估孤獨癥康復治療的效果，共有77個項目，歸納為4個分量表，Ⅰ為言語/語言/交流，Ⅱ為社交，Ⅲ為感覺/認知/意識，Ⅳ為健康/軀體/行為。第Ⅰ、Ⅲ分量表按2、1、0反向評分，每級評分意義依次為“無、偶爾、經?！?；第Ⅱ分量表按0、1、2正向計分，每級評分意義依次為“無、偶爾、經?！?；第Ⅳ分量表按0、1、2、3正向計分，每級評分意義依次為“無、輕、中、重”。(3)CONNER父母評定量表：用于評估3～17歲兒童行為問題；量表共48個條目，由父親或母親填寫，每條目按0～3的4級評分，每級評分意義依次為“無、稍有、相當多、很多”，本研究采用多動、多動-沖動兩個因子輔助評定療效。

1.2.3實驗室檢查 治療前行腦電圖監測，排除癲癇樣放電患者。治療前測體質量，并行血常規、尿常規、心電圖、肝腎功能和血糖等檢查，于治療8周后復查上述項目。

2 結 果

2.1患兒一般情況 收集堅持隨訪8周病例資料完整者20例，其中男性患兒17例、女性患兒3例；年齡最小6.0歲，最大12.0歲，平均(9.00±3.15)歲。

2.2治療前后患兒各量表評分比較 與治療前比較，治療后8周患兒SI評分、ATEC總分及其行為、感知項評分均明顯下降，差異有統計學意義(P<0.05)；治療前后ATEC語言和社交項評分比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；與治療前比較，治療后8周CONNER父母評定量表的多動和多動-沖動評分均明顯下降，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 治療前后患兒各量表評分比較分)

2.3藥物劑量及安全性評價 20例患兒起始劑量1.25～5.00 mg/d，每3～5天根據病情調整劑量，最低劑量2.50 mg/d，最高劑量20.00 mg/d，平均治療劑量(8.50±3.25)mg/d。4例于加量過程中出現輕度鎮靜作用，未做特殊處理后自行緩解；2例加量過程中出現流涎反應，緩慢加量未予特殊處理自行好轉；3例于10～20 mg/d出現錐體外系不良反應，加用苯海索片后緩解；3例加量過程中出現易激惹加重，減量后癥狀緩解。20例8周內體質量無明顯具有臨床意義的變化。心電圖、血尿常規、肝腎功和血糖未發現具有臨床意義的異常。

3 討 論

ASD是近年來兒童神經精神領域高度關注的疾病，2013年5月美國《精神障礙診斷與統計手冊(第5版)》出版，與既往的診斷標準不同，核心癥狀為社會交往障礙和刻板重復行為及興趣愛好，并不再強調語言發育障礙[1]，目前ASD檢出率約1%，我國部分省市報道檢出率與1%接近。隨著診斷標準的變化和對該病認識程度的提高，越來越多ASD會被診斷出來[5]。對于ASD的治療以早期特教訓練為主，缺乏針對核心癥狀的藥物，部分治療核心癥狀的藥物尚在實驗中[6]。70%的ASD患者可能有一種共病的精神障礙，40%的患者可能有兩種或多種共病的精神障礙，以至于臨床上隨著ASD患者年齡增長，其使用藥物的概率逐漸增加[7]。美國FDA先后批準利培酮、阿立哌唑用于治療兒童ASD共患的行為問題。目前，國內外認為利培酮能很好地控制ASD患者的行為問題，但利培酮所致食欲增加、體質量增加和潛在的內分泌影響給臨床工作造成很大的困難。有研究觀察了147例3～19歲ASD患者，肯定了利培酮的療效，但也發現長期使用利培酮可能對內分泌產生影響，提出藥物治療是ASD綜合治療的一部分，用藥之前需要詳細評估用藥的利弊[8]。因此，尋求一種新的抗精神病藥治療ASD有很大的臨床意義[9]。

阿立哌唑是一種多巴胺D2受體和5-羥色胺1A(5-HT1A)受體的部分激動劑，能夠調節這些受體阻斷的程度，被喻為多巴胺受體的平衡劑，用于治療多種兒童精神疾病[10-11]。本研究CGI結果顯示：阿立哌唑治療第8周較治療前有明顯改善，說明服用阿立哌唑能有效改善ASD的共患行為問題。ATEC結果顯示，治療第8周與治療前相比總分、感知項和行為項評分均降低；CONNER父母評定量表顯示，治療第8周多動和多動-沖動評分較治療前降低；而ATEC語言項和社交項評分治療前后無明顯差異，說明阿立哌唑治療8周并不能明顯改善ASD患者的語言和社會交往能力，這也提示臨床醫生改善ASD的核心癥狀必須以早期特殊教育訓練為主。因智力障礙患者本身行為問題較多，所以臨床中收集患者均選擇智商正常者進行研究。國外學者對阿立哌唑治療ASD進行了多項研究，均發現阿立哌唑能有效改善ASD的共患行為問題[12-13]。本研究亦顯示了阿立哌唑改善ASD共患行為問題的療效。本研究患者平均治療劑量為(8.50±3.25)mg/d，與國內外報道的常用劑量相當[14-15]，副作用主要為輕微鎮靜、錐體外系副作用和流涎。阿立哌唑治療成人精神分裂癥中出現流涎的概率很小，可與兒童年齡相關，目前尚無其他報道，需要增大樣本量進行觀察。

綜上所述，本研究通過小樣本隨訪8周發現阿立哌唑治療ASD的共患行為問題療效確切，安全性高，值得臨床推廣。但本研究樣本量小，隨訪時間短，且只做治療前后的對照研究，未做安慰劑對照研究，存在一定局限性，尚需進行大樣本量多中心隊列研究以提供更多的臨床依據。