抗磷脂酶A2受體抗體與原發(fā)性膜性腎病治療效果的相關(guān)性研究

費(fèi)春媛 侯霜 廖瑾嵐 張帆 熊祖應(yīng)（通訊作者）

（1 安徽醫(yī)科大學(xué)北京大學(xué)深圳醫(yī)院臨床學(xué)院 安徽 合肥 230000）

（2 北京大學(xué)深圳醫(yī)院腎內(nèi)科 廣東 深圳 518000）

膜性腎病（Membranous Nephropathy，MN）是成人腎病綜合征（Nephrotic Syndrome，NS）最常見病理類型之一[1]，它可分為原發(fā)性膜性腎病（Primary Membranous Nephropathy，PMN）和繼發(fā)性膜性腎病，其中PMN占腎小球疾病23.4%，近年研究提示PMN呈逐年增加趨勢，其發(fā)生風(fēng)險每年增加13%[2]。約70%PMN患者血清抗磷脂酶A2受體（Phospholipase A2 Receptor，PLA2R）抗體陽性，表明它在PMN發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用[3]，同時有研究提示，血清抗體滴度水平越高者，病情越重，緩解率越低[4-5]，但也有不同研究報道。本文旨在比較105例不同血清抗PLA2R抗體滴度的PMN患者對治療反應(yīng)的差異性，從而指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月—2017年12月于我科經(jīng)腎活檢病理和臨床確診為PMN患者105例（均簽署知情同意書），臨床表現(xiàn)為NS，所有入選患者在我院隨訪時間均超過6月。

分組：（1）根據(jù)腎活檢時患者血清抗PLA2R抗體是否陽性將患者分為抗體陽性組和陰性組：抗體陽性組77人，陰性組28人；（2）根據(jù)治療6月后患者是否達(dá)到臨床緩解又將患者分為治療有效組和無效組：完全緩解指尿蛋白定量＜0.4g/d，血清白蛋白＞35g/l，腎功能穩(wěn)定（血肌酐＜125μmol/l）；部分緩解是指0.4g/d＜尿蛋白定量＜3.5g/d，且較前下降＞50%，血清白蛋白＞30g/l，腎功能穩(wěn)定（同上）；不緩解則指蛋白尿不減少或增加。臨床緩解包括完全緩解和部分緩解，無效則指不緩解，其中治療有效組51人，治療無效組54人。

所有患者均給予口服滴定劑量（單倍劑量至4倍量）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和/或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，其中45例患者加用免疫抑制治療。

1.2 觀察指標(biāo)

病歷檢索獲取：患者性別、年齡等一般資料；腎活檢時血肌酐、總膽固醇、尿蛋白定量、血清抗PLA2R抗體滴度及隨訪期間血清白蛋白。

1.3 方法

血清抗PLA2R抗體測定：所有腎活檢患者當(dāng)日抽取晨起空腹靜脈血5ml，以3000r/min離心10min并抗凝處理，吸取上清液，-80℃冰箱保存?zhèn)溆谩２捎肊LISA試劑盒（EUROIMMUN，Germany）測定血清抗PLA2R抗體，嚴(yán)格依照試劑盒操作。血清抗PLA2R抗體滴度＞20RU/mL定義為抗體陽性。

血清白蛋白、肌酐、總膽固醇、尿蛋白定量等檢測采用我院檢驗(yàn)科測定數(shù)值。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS21.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以例數(shù)（n）表示，比較用χ2檢驗(yàn)。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)比較。治療反應(yīng)相關(guān)因素分析使用Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 抗PLA2R抗體陽性及陰性組

由表1可見，臨床表現(xiàn)為NS的PMN患者抗PLA2R抗體陽性率為73.3%（77/105），抗體陽性組男性占比顯著高于女性（P＜0.05），其余臨床生化參數(shù)無顯著性差異。兩組患者間臨床緩解率差異顯著（P＜0.05）。

表1 抗PLA2R抗體陽性及陰性組臨床基本資料及緩解率對比

1.2 治療有效及無效組

根據(jù)治療后尿蛋白是否緩解將患者分為治療有效組和無效組，結(jié)果見表2。

表2 治療有效及無效組資料對比

1.3 治療反應(yīng)相關(guān)因素分析

表1可見，77例抗PLA2R抗體陽性患者中，治療有效者32例（41.6%），28例抗體陰性患者中，治療有效者19例（67.9%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。Logistic回歸模型在調(diào)整了相關(guān)因素后，抗體陽性者相對陰性者，治療無效的風(fēng)險增加（OR=2.83，CI：1.01～7.92），同時發(fā)現(xiàn)24小時尿蛋白定量8g及以上患者治療無效的風(fēng)險減低（OR=0.03，CI：0.00～0.36），見表3。

表3 治療反應(yīng)相關(guān)因素分析

3.討論

眾所周知，PMN是一種抗體介導(dǎo)的自身免疫性疾病。Beck[6]等發(fā)現(xiàn)PMN患者血清中抗PLA2R抗體陽性率達(dá)到70%。后續(xù)研究證實(shí)抗PLA2R抗體是PMN的特異性抗原，敏感性是78%（95%CI：66%～87%），特異性為99%（95%CI：96%～100%）[7]，近期報道則抗PLA2R抗體陽性率相差較大，在25%～59%不等[8-11]，可能與納入治療后患者相關(guān)。

本文對腎活檢日為時間點(diǎn)測定PMN患者抗PLA2R抗體滴度，患者抗PLA2R抗體陽性率及滴度水平與治療后臨床療效相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，臨床表現(xiàn)為NS的患者抗PLA2R抗體陽性率為73.3%（77/105），稍高于Beck等人報道的70%左右，可能與入選患者均為NS、病情程度相對較重相關(guān)。既往報道提示抗體滴度水平越高者，低白蛋白血癥、腎病范疇蛋白尿比例越高，且緩解率越低[4-5]。

盡管抗PLA2R抗體陽性及陰性組患者治療前血清白蛋白、肌酐、尿蛋白定量、總膽固醇等均無明顯差異，提示病情程度無明顯差異，但比較兩組患者臨床緩解率和完全緩解率發(fā)現(xiàn)，抗體陽性組較陰性組治療后臨床及完全緩解率均低，且臨床緩解率比較有統(tǒng)計學(xué)意義，提示抗體陽性患者治療反應(yīng)較差。同時發(fā)現(xiàn)抗體陽性組男性占比大，可能與PMN好發(fā)于男性有關(guān)。在一項(xiàng)單中心回顧性分析中顯示，PMN男性患者占發(fā)病人數(shù)三分之二左右[12]。

將入選患者根據(jù)臨床治療效果分為治療有效組和無效組，對比兩組年齡、24小時尿蛋白、血清白蛋白、血肌酐、總膽固醇等均無明顯差異，治療有效組抗體陽性率和滴度均較治療無效組低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。提示治療有效組患者抗PLA2R抗體滴度較低，進(jìn)一步支持抗體陽性患者治療反應(yīng)相對較差。另外應(yīng)用Logistic回歸模型調(diào)整相關(guān)因素后，發(fā)現(xiàn)抗體陽性者相對陰性者，治療無效的風(fēng)險增加（OR=2.83，CI：1.01～7.92），既往報道抗PLA2R抗體滴度高水平PMN患者緩解率低，治療效果差[13-14]，與結(jié)果分析一致。但是同時回歸分析發(fā)現(xiàn)24小時尿蛋白定量8g及以上患者治療無效的風(fēng)險減低（OR=0.03，CI：0.00～0.36），與既往報道不符，遵循KDIGO指南，該部分患者均直接啟用免疫抑制治療，可能使緩解率升高，出現(xiàn)上述結(jié)果。

結(jié)果分析，樣本量較少、隨訪時間短等是不足之處。另外僅納入臨床表現(xiàn)為NS的患者，部分原因是臨床表現(xiàn)較輕患者難以獲取完整臨床資料。

綜上所述，抗PLA2R抗體陽性和滴度高的患者可能對治療反應(yīng)差。