不同劑量厄貝沙坦治療糖尿病心肌病患者對心肌纖維化的影響▲

于 萍 鄒迪莎 王彩梅 江仁美 劉曉玲 覃 洋 唐敏娟 王楊陽 楊 波 于 健

(桂林醫學院附屬醫院1 內分泌科，2 腎內科，3 檢驗科，4 心內科，5 體檢部，廣西桂林市 541001，電子郵箱：yuping2028@126.com)

近年來，糖尿病的患病率逐年升高，糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM)是晚期糖尿病患者常見的并發癥之一，也是導致糖尿病患者死亡的主要原因之一[1]。DCM是多因素綜合作用的結果，其中心臟局部腎素-血管緊張素系統(renin-angiotensin system,RAS)活性增高在DCM發病中占有重要地位。血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ)受體拮抗劑能有效防止AngⅡ與其受體結合，控制DCM的發展[2]。厄貝沙坦是一種血管緊張素轉換酶抑制劑，能夠有效改善心力衰竭患者的心功能及調控心肌纖維化水平[3]。但是不同劑量的厄貝沙坦對心力衰竭及心肌纖維化的改善效果罕見報道。本研究比較不同劑量厄貝沙坦改善DCM患者心肌纖維化的效果，為臨床治療DCM提供依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年3月至2018年9月在桂林醫學院附屬醫院心內科和內分泌科住院的64例DCM患者作為研究對象。納入標準：患者符合《實用內分泌學》中的DCM診斷標準[4]。排除標準：(1)合并原發性高血壓、冠心病、病毒性心肌炎、甲狀腺功能亢進、先天性心臟病、原發性心肌病、風濕性心臟瓣膜病等及其他心臟疾病；(2)近1個月內使用他汀類降脂藥物、激素、血管緊張素轉換酶抑制劑或Ang Ⅱ受體拮抗劑類藥物及醛固酮拮抗劑的患者；(3)有明顯肝腎功能異常(轉氨酶超過正常三倍以上、肌酐水平高于265 μmol/L或腎小球濾過率<30 mL/min)的患者；(4)合并其他自身免疫性疾病者。將DCM患者按隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組32例。對照組男18例，女14例，年齡56～72(65.18±5.60)歲；心功能正常12例，心功能Ⅱ級14例，心功能Ⅲ～Ⅳ級6例；心臟輕度擴大18例，中度擴大8例，重度擴大6例；觀察組男17例，女15例，年齡57～73(65.17±5.57)歲；心功能正常14例，心功Ⅱ級10例，心功能Ⅲ～Ⅳ級8例；心臟輕度擴大17例，中度擴大10例，重度擴大5例。兩組患者年齡、性別、病情等一般資料差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，本研究經醫院倫理會審核同意，患者對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 所有患者均嚴格控制血糖，均以利尿劑、洋地黃及硝酸酯類、他汀類藥物作為基礎治療藥物。在此基礎上，對照組予口服厄貝沙坦片(杭州賽諾菲安萬特民生制藥有限公司，批號：J20030113)0.15 g/次，1次/d；觀察組予口服厄貝沙坦片0.3 g/次，1次/d。兩組總療程均為8周。

1.3 觀察指標

1.3.1 生化指標測定：分別于患者入院24 h內和治療8周后，抽取空腹肘靜脈血6 mL，25℃下3 000 r/min離心后留取血清，采用全自動生化儀測定空腹三酰甘油、總膽固醇、肌酐水平(上海羅氏制藥有限公司，試劑批號：D18101331、36433101、35728201、34583301)。采用酶聯免疫分析方法檢測基質金屬蛋白酶2(matrix metalloproteinase 2，MMP-2)、Ⅲ型前膠原氨基末端肽(N-terminal propeptide of type Ⅲ procollagen，PⅢNP)及血漿腦鈉肽水平，MMP-2、腦鈉肽試劑盒由武漢博士德生物有限公司提供(批號：BM1773、EK0459)，PⅢNP試劑盒由Cusabio公司提供(批號：CSB-E09094h)，操作嚴格按試劑盒說明書進行。

1.3.2 超聲心動圖測定左室功能：分別于患者入院后24 h內和治療8周后對其進行超聲心動圖檢查，應用M型超聲和二維超聲檢查，收集左室舒張末壓(left ventricular end-diastolic pressure，LVEDP)及左室射血分數(left ventricular ejection fraction,LVEF)。

1.4 統計學分析 采用SPSS 20.0軟件進行統計學分析。計量資料以(x±s)表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料的比較采用秩和檢驗。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者治療前后血壓、血脂、肌酐水平比較 治療前兩組患者收縮壓、舒張壓、三酰甘油、總膽固醇及肌酐水平差異無統計學意義(均P>0.05)。治療后，兩組患者三酰甘油、總膽固醇水平均較治療前下降(均P<0.05)，但兩組間差異無統計學意義(P>0.05)；兩組患者治療前后收縮壓、舒張壓、肌酐水平差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后血壓、血脂、肌酐水平比較(x±s)

組別n三酰甘油(mmol/L)治療前治療后t值P值總膽固醇(mmol/L)治療前治療后t值P值對照組326.71±1.015.16±1.18-3.6560.0052.96±0.631.75±0.48-4.9460.001觀察組326.65±1.065.05±0.94-3.1230.0072.86±0.661.76±0.38-4.6710.001 t值0.4630.1510.7420.603P值0.2150.1240.3350.951

組別n肌酐(μmol/L)治療前治療后t值P值對照組3262.64±9.8566.31±9.91-1.7080.096觀察組3263.82±9.9574.00±11.34-1.6510.121 t值-0.741-0.516P值 0.469 0.329

2.2 兩組患者治療前后LVEDP、LVEF、血清MMP-2和PⅢNP、血漿腦鈉肽水平比較 治療前兩組患者LVEDP、LVEF、血清MMP-2和PⅢNP、血漿腦鈉肽水平差異均無統計學意義(均P>0.05)。治療后，兩組患者LVEDP水平降低，LVEF水平升高，血清MMP-2和PⅢNP、血漿腦鈉肽水平均降低，且觀察組改善效果更明顯(均P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后LVEDP、LVEF、血清MMP-2和PⅢNP、血漿腦鈉肽水平比較(x±s)

組別nMMP-2(μg/L)治療前治療后t值P值PⅢNP(μg/L)治療前治療后t值P值對照組32215.38±22.36184.18±18.04-9.408 0.001152.93±31.14106.80±27.02-36.558<0.001觀察組32224.78±26.00139.16±21.91-13.295<0.001149.98±23.0566.74±26.79-4.197 0.014 t值0.596-3.356-0.3222.354P值0.566 0.010 0.7550.046

組別n腦鈉肽(pg/mL)治療前治療后t值P值對照組321234.60±152.89771.45±211.78-7.7210.002觀察組321202.72±232.84414.27±263.01-3.8800.018 t值-0.2562.365P值 0.8040.046

3 討 論

DCM是一種獨立于缺血性心臟疾病或高血壓病的心血管損傷性疾病，其特征為心肌擴張和肥大，主要表現為心室舒張期充盈受阻和心肌順應性降低，心肌纖維化是導致心室順應性和收縮功能下降、發生泵衰竭的一個重要因素[5]。動物實驗表明糖尿病狀態下，心臟局部RAS被激活，AngⅡ水平升高，給予一定劑量厄貝沙坦干預后，心肌組織AngⅡ水平降低，并且心肌間質纖維化得到改善[6]。Tang等[7]觀察到DCM大鼠經厄貝沙坦干預后其心肌的損傷程度減輕。

MMP-2主要表達于成纖維細胞，可降解各種膠原蛋白和彈性蛋白，能促進新生血管形成。Matsusaka等[8]報告，在腫瘤壞死因子α誘導的心肌病大鼠中，剔除MMP-2基因后炎性反應加劇，大鼠心力衰竭進程加快，但心肌肥厚及間質纖維化并無明顯變化，提示MMP-2可能在炎性因子誘導的心肌病中起保護作用。趙娟等[9]發現心功能不全患者的MMP-2水平明顯高于正常人群，且心衰程度越重，MMP-2水平升高越明顯。我們前期研究亦顯示DCM組患者血清MMP-2水平明顯高于健康對照組患者并且隨心功能惡化而逐漸升高，隨著心衰的改善血清MMP-2水平也隨之下降，提示MMP-2與DCM的發生發展有關[10]。有學者發現血清前膠原氨基末端肽水平與心肌病理活檢所測得的膠原面積具有良好的正相關性[11]，張梓楠等[12]發現糖尿病大鼠3個月組和6個月組的Ⅲ型膠原量均高于健康組，表明糖尿病早期即可出現膠原增生。還有研究表明PⅢNP能夠有效反映心肌Ⅲ型膠原的合成情況，因此可以作為心力衰竭患者心肌重塑的生化指標[13]，而腦鈉肽具有舒張血管、抑制交感神經活動等作用，是目前公認的心衰評價指標[14-15]，隨著心臟結構及功能改善，Ⅲ型膠原含量、PⅢNP及腦鈉肽水平下降[16-17]。厄貝沙坦屬于血管緊張素受體阻滯劑，可有效阻斷RAS系統的過度激活，從而降低外周血管阻力，降低心臟負荷。已有臨床研究表明厄貝沙坦能夠有效改善心力衰竭患者心功能，抑制Ⅲ型膠原生成，阻礙心肌纖維化[16]。

本研究結果顯示，治療后，兩組患者收縮壓、舒張壓及肌酐水平較治療前差異無統計學意義(P>0.05)，但兩組患者的LVEDP水平降低，LVEF水平升高，MMP-2和PⅢNP、腦鈉肽水平較治療前下降，且觀察組改善更為明顯(P<0.05)，提示厄貝沙坦可有效緩解DCM患者心力衰竭程度，改善心室重構，減輕心肌纖維化，且高劑量效果更明顯。

綜上所述，厄貝沙坦可有效緩解DCM患者心力衰竭程度，改善心室重構，減輕心肌纖維化，且高劑量效果更明顯，并不會引起低血壓或血肌酐升高，值得臨床推廣。