促腎上腺皮質(zhì)激素治療嬰兒痙攣癥的臨床效果▲

陳 殷 阮毅燕 陳瑜毅 馮軍壇 黃雪林 王金秋

(廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院兒一科，南寧市 530000，電子郵箱：11984329@qq.com)

嬰兒痙攣癥又稱West綜合征，是嬰兒期最常見的年齡依賴性癲癇性腦病，臨床表現(xiàn)為成串的痙攣發(fā)作，精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育停滯或倒退，腦電圖高峰節(jié)律紊亂。自1958年Soreld等報(bào)告采用促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotrophic hormone，ACTH)治療嬰兒痙攣癥以來，各國陸續(xù)有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。2015中國抗癲癇協(xié)會(huì)在《臨床診療指南：癲癇病分冊》[1]中明確指出,ACTH為治療嬰兒痙攣癥的首選藥物之一，但目前尚無統(tǒng)一的治療方案。既往研究表明，采用ACTH治療嬰兒痙攣癥時(shí)不良反應(yīng)較多，且與劑量有關(guān)[2]。尋找ACTH的最佳劑量和療程，對于治療嬰兒痙攣癥、避免不良反應(yīng)的發(fā)生具有重要意義。本研究觀察ACTH治療嬰兒痙攣癥的臨床效果，旨在為臨床制定ACTH的適宜劑量及療程提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入2017年1月至2018年12月在我院兒科住院的22例嬰兒痙攣癥患兒。所有患兒診斷均符合2015年中國抗癲癇協(xié)會(huì)制定的嬰兒痙攣癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；均使用ACTH治療且資料完整。其中男12例(54.5%)、女10例(45.5%)，發(fā)病年齡4 d至1歲10個(gè)月[(4.95±4.29)個(gè)月]，病程6 d至48個(gè)月[(4.35±11.19)個(gè)月]。22例患兒中，11例在用ACTH治療前已服用1～3種抗癲癇藥物治療，發(fā)作均未控制；15例完善癲癇相關(guān)基因的檢查，其中2例染色體片段缺失，5例基因檢測到致病性突變；9例存在腦結(jié)構(gòu)異常，包括顱內(nèi)出血，腦軟化灶、幕上腦室擴(kuò)張、腦外間隙增寬。

1.2 治療方案 治療方案均經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)通過，且獲得患兒監(jiān)護(hù)人同意并簽署知情同意書。入院后完善血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血糖、血串聯(lián)質(zhì)譜、尿氣相質(zhì)譜、視頻腦電圖、頭顱MRI檢查，排除感染等禁忌證后開始用藥。所以患兒均給予大劑量維生素B6[20 mg/(kg·d)]靜脈滴注3 d，確認(rèn)維生素B6無效后，靜脈滴注ACTH(上海上藥生化第一藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：1709601)2 IU/(kg·d)。治療后2周評估療效，若發(fā)作控制，ACTH繼續(xù)原劑量再使用2周；若發(fā)作未控制，ACTH加量至4 IU/(kg·d)繼續(xù)使用2周，ACTH總療程均為4周。ACTH療程結(jié)束后改口服潑尼松2 mg/(kg·d)2周，之后潑尼松逐漸減量至停用，潑尼松總療程2個(gè)月。ACTH治療開始時(shí)，對于已服用抗癲癇藥的患兒，維持原有藥物劑量，對于新診斷的嬰兒痙攣癥患兒不添加其他抗癲癇藥；ACTH療程結(jié)束后如發(fā)作未控制，再添加或調(diào)整口服抗癲癇藥治療。在激素治療期間給予補(bǔ)鈣、護(hù)胃治療，每周監(jiān)測血常規(guī)、電解質(zhì)、肝腎功能，ACTH治療4周后復(fù)查視頻腦電圖。所有患兒均隨訪至少6個(gè)月。

1.3 療效判定 療效評價(jià)包括臨床療效評價(jià)和腦電圖療效評價(jià)。臨床療效根據(jù)治療后痙攣發(fā)作控制情況分為3級[3]：(1)完全緩解，即發(fā)作完全緩解；(2)有效，即50%≤發(fā)作減少<100%；(3)無效，即發(fā)作減少<50%。腦電圖療效判定標(biāo)準(zhǔn)[4]：(1)完全控制，即腦電圖高峰失律消失，無癇性放電；(2)有效，即高峰失律消失，仍存在單導(dǎo)多發(fā)尖慢波；(3)無效，即高峰失律繼續(xù)存在，腦電圖背景無明顯好轉(zhuǎn)。總有效率=(完全緩解/完全控制+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示，兩組比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效和腦電圖療效 ACTH治療4周后的臨床總有效率為77.3%(17/22)，高于ACTH治療2周后的40.9%(9/22)(P<0.05)，但完全緩解率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。ACTH治療4周后，腦電圖完全控制3例(13.6%)，有效8例(36.4%)，總有效率為50%。9例臨床療效完全緩解的患兒，ACTH起效時(shí)間為(14.11±8.39)d，其中腦電圖完全控制3例，有效3例，無效3例。

表1 不同用藥時(shí)間患兒的臨床療效比較[n(%)]

2.2 腦電圖療效及臨床發(fā)作未控制患兒的隨訪情況 ACTH治療4周后，仍有13例患兒有痙攣發(fā)作，其中腦電圖有效5例，無效8例，ACTH療程結(jié)束后均添加口服抗癲癇藥治療，抗癲癇藥的種類有托吡酯、氨己烯酸、丙戊酸、左乙拉西坦、硝西泮，定期專科門診隨訪。隨訪至6個(gè)月時(shí)，腦電圖有效的5例患兒服用抗癲癇藥2～4種，共3例發(fā)作控制；腦電圖無效的8例患兒服用抗癲癇藥2～6種，共2例發(fā)作控制。

2.3 復(fù)發(fā)情況 隨訪6個(gè)月至2年5個(gè)月，9例臨床療效完全緩解的患兒中，有5例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)時(shí)間為ACTH治療后1～32周，其中腦電圖無效的3例患兒6個(gè)月內(nèi)均復(fù)發(fā)。

2.4 治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況 ACTH治療過程中，22例患兒均出現(xiàn)了庫欣綜合征，部分患兒還出現(xiàn)了1～3種激素相關(guān)的不良反應(yīng)，其中低鉀血癥7例，呼吸道感染8例，轉(zhuǎn)氨酶升高3例，消化道癥狀1例。庫欣綜合征均隨激素逐漸減量停止后緩解消失，其他不良反應(yīng)給予對癥治療后均緩解。

3 討 論

嬰兒痙攣癥是一種年齡依賴性癲癇綜合征，約占嬰兒期嚴(yán)重癲癇的50%[5]，常伴嚴(yán)重的智力倒退或精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯，驚厥難以控制或轉(zhuǎn)為其他類型發(fā)作[6]。盡管很多的嬰兒痙攣癥患兒預(yù)后不良，但合理的用藥仍可使部分患兒的預(yù)后得到改善。ACTH作為治療嬰兒痙攣癥的一線用藥，有效率為40%～93%[7-8]。本研究中，ACTH治療4周時(shí)臨床總有效率為77.3%(17/22)，腦電圖總有效率為50%(11/22)，與上述文獻(xiàn)報(bào)告結(jié)果相似。

雖然ACTH治療嬰兒痙攣癥的療效肯定，但使用的劑量及療程尚未統(tǒng)一。2004年美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)和兒童神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)聯(lián)合發(fā)布了基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的臨床實(shí)踐指南[9]，認(rèn)為ACTH對嬰兒痙攣癥患兒短期控制痙攣發(fā)作及緩解腦電圖高峰失律方面“很可能”有效，但對合適的劑量與療程則證據(jù)不足。研究表明，不同劑量的ACTH在嬰兒痙攣癥治療方面差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而小劑量ACTH所致的不良反應(yīng)更少[2，10-11]；短療程(2～4周)的ACTH與長療程(6～8周)一樣有效，因此推薦用小劑量、短療程ACTH治療嬰兒痙攣癥[12]。不同國家對于小劑量ACTH具體值的判定存在很大的差異，從4 IU/d至40 IU/d不等，最常用的劑量是20～40 IU/d[13]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用不同劑量ACTH(20 IU/d、40 IU/d)治療嬰兒痙攣癥，維持相同劑量延長治療至4周時(shí)的有效率，僅較2周時(shí)提高5%～10%，且差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[11]。但近期的一項(xiàng)研究表明，應(yīng)用不同劑量ACTH[1 IU/(kg·d)、1.1～1.9 IU/(kg·d)、 2～4 IU/(kg·d)]治療嬰兒痙攣癥，延長ACTH治療時(shí)間至28 d時(shí)的有效率，較治療第14天時(shí)提高了8.8%～32.5%[13]。本研究中，所有患兒的ACTH初始劑量均為2 IU/(kg·d)，總用量為11～23 IU/d，大部分低于其他研究的常用小劑量，用藥2周時(shí)臨床療效完全緩解率僅22.7%，總有效率為40.9%；對于發(fā)作未控制的患兒，在第15天開始給予ACTH劑量翻倍，用藥4周時(shí)總有效率升高(P<0.05)，較治療2周時(shí)提高了36.4%。這提示增加ACTH劑量并延長用藥時(shí)間有助于提高治療嬰兒痙攣癥的臨床療效總有效率，而治療后2周或可作為評估ACTH治療效果的時(shí)間點(diǎn)。

本研究結(jié)果顯示，22例患兒ACTH治療4周后復(fù)查視頻腦電圖，完全控制3例(13.6%)，有效8例(36.4%)，總有效率為50%，提示ACTH有助于改善嬰兒痙攣癥腦電圖的高峰失律，與其他文獻(xiàn)[14]的結(jié)果相似。在本研究中，有9例患兒痙攣發(fā)作完全緩解，其中6例腦電圖完全控制或有效，仍有3例腦電圖無效，說明不能完全以痙攣發(fā)作緩解的程度去判定高峰失律消失的程度。而3例腦電圖無效的患兒在停止ACTH治療后的6個(gè)月內(nèi)均再次出現(xiàn)明顯的痙攣發(fā)作，因此對于即使ACTH治療后痙攣發(fā)作已緩解，但腦電圖仍有高峰失律者，可盡早開始添加或調(diào)整口服抗癲癇藥的治療。

此外，在本研究中，ACTH治療4周痙攣發(fā)作仍未緩解的13例患兒均添加或調(diào)整抗癲癇藥，治療方案調(diào)整后，腦電圖無效的8例患兒中共2例痙攣發(fā)作緩解，而腦電圖有效的5例患兒中也僅3例痙攣發(fā)作緩解。由于樣本量較少，沒有進(jìn)一步進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，對于ACTH治療后痙攣發(fā)作未緩解的患兒，腦電圖療效對添加口服抗癲癇藥后6個(gè)月療效的影響，有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究以明確。

在評價(jià)ACTH療效時(shí)，不良反應(yīng)也是需要考慮的因素。既往的研究顯示，與小劑量(40 IU/d)相比，大劑量的ACTH(120 IU/d)對患者的不良影響更大，不良反應(yīng)包括肺炎、敗血癥、尿路和胃腸道感染等[15]。而另一項(xiàng)研究表明，小劑量(20～40 IU/d)的ACTH也可導(dǎo)致煩躁、興奮、電解質(zhì)紊亂(低鈉、低鉀)、消化道癥狀等不良反應(yīng)發(fā)生[16]。本研究中，所有患兒在ACTH治療過程中都出現(xiàn)了庫欣綜合征的表現(xiàn)，其他最常見的不良反應(yīng)是低鉀血癥和呼吸道感染，但并不危及生命，可隨藥物減量或給予對癥治療后緩解，表明2～4 IU/(kg·d)劑量的ACTH具有良好的耐受性及安全性。

總之，通過增加ACTH劑量[至4 IU/(kg·d)]并延長用藥時(shí)間(至4周)或有助于提高嬰兒痙攣癥的療效，而2～4 IU/(kg·d)劑量的ACTH具有良好的耐受性及安全性。此外，ACTH療程4周后腦電圖仍有高峰失律者，即使未觀察到痙攣發(fā)作，也應(yīng)盡早添加或調(diào)整口服抗癲癇藥治療，以減少復(fù)發(fā)。