同型半胱氨酸和糖化血紅蛋白水平與糖尿病視網膜病變的相關性

龔 杰 周 波

(湖北醫藥學院附屬隨州醫院1 檢驗科，2 眼科，隨州市 441300，電子郵箱：28289349@qq.com)

糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病患者常見的慢性微血管并發癥，可影響患者的生存質量，嚴重者可失明致盲[1]。早期發現及診斷DR對防止病變進展有重要意義。持續高血糖是血管內皮細胞損傷所致血管并發癥的首要原因，而糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)是評價糖尿病控制程度、預測血管并發癥的指標[2]。近年研究證實，血清同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平與心腦等大血管病變相關[3]，但是其與DR微血管的關系較少有研究報道。本研究探討2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者血清Hcy和HbA1c水平與DR的相關性，以期為糖尿病微血管病變發病機制的研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年1～10月我院內分泌科收治的100例T2DM患者。納入標準：符合《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》[4]中有關T2DM的診斷標準。排除嚴重心腦血管疾病、急慢性感染、各種代謝性疾病、糖尿病急性并發癥及糖尿病腎病等其他糖尿病慢性并發癥的患者。根據眼底檢查或眼底造影情況，參照《我國糖尿病視網膜病變臨床診療指南(2014年)》[5]，將患者分為DR組50例以及非糖尿病視網膜病變(non-diabetic retinopathy，NDR)組50例。兩組間性別、年齡差異均無統計學意義(均P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 研究方法 (1)收集研究對象的一般資料，包括年齡、性別以及糖尿病病程等。(2)收集實驗室指標檢測結果，包括空腹血糖、HbA1c、Hcy。其中 HbA1c采用美國Bio-Rad公司VariantⅡ全自動糖化血紅蛋白分析儀檢測，其他生化項目采用日立7600全自動生化分析儀檢測。

1.3 統計學分析 應用SPSS 17.0軟件進行統計分析。計量資料以(x±s)表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數(率)表示，組間比較采用χ2檢驗；相關性分析采用Pearson檢驗；采用多因素Logistic回歸模型分析影響因素。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組觀察指標比較 與NDR組相比，DR組糖尿病病程更長，空腹血糖、HbA1c、Hcy水平更高(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組觀察指標比較(x±s)

2.2 DR患者Hcy水平與其他指標的相關性 DR患者血清Hcy水平與HbA1c呈正相關(r=0.312，P=0.023)，與糖尿病病程、空腹血糖無相關性(r=0.197，P=0.170；r=0.263，P=0.065)。

2.3 T2DM患者發生DR的危險因素 以有無DR為因變量(0=NDR,1=DR)，以糖尿病病程、空腹血糖、HbA1c、Hcy為自變量(均為連續變量)，進行多因素Logistic回歸分析。結果顯示，HbA1c與Hcy水平的升高是T2DM患者發生DR的危險因素(均P<0.05)，見表3。

表3 多因素Logistic回歸分析

3 討 論

研究表明，20%～40%的糖尿病患者會進展為DR，8% DR患者可出現失明[3]。因此，研究DR發病機制和危險因素對于延緩病變發展意義重大。DR發病機制雖尚未明確，但主要與微血管病變和神經變性有關。DR的典型病理表現為增殖性視網膜病變(視網膜新生血管形成、玻璃體積血、視網膜脫離等)和非增殖性視網膜病變(視網膜滲漏、黃斑水腫和微動脈瘤等)[6]。

目前，普遍認為DR的危險因素有糖尿病病程、高血糖、高血壓、高血脂等[7]。本研究中，與NDR組相比，DR組糖尿病病程更長，空腹血糖水平更高(P<0.05)，提示T2DM患者隨著糖尿病病程延長和高血糖的持續刺激，可能更容易并發視網膜病變。但進一步行Logistic回歸分析，病程和空腹血糖與DR發病無關(P>0.05)。

HbA1c是血紅蛋白與葡萄糖反應的產物，是回顧性評價血糖控制情況和預測血管并發癥的重要指標。本研究結果顯示，DR組的HbA1c水平高于NDR組(P<0.05)，HbA1c水平升高是T2DM患者發生DR的危險因素(P<0.05)。高血糖引起的血流動力學改變，包括微循環內微血管和微血栓的形成，可導致血流緩慢、組織缺血缺氧引起視網膜硬性和軟性滲出；此外，糖尿病患者由于高血糖的長期刺激，糖基化蛋白分子不斷加大，形成大分子糖化產物，這種反應多發生在那些半衰期較長的蛋白質分子上，如晶體蛋白、膠原蛋白、彈性硬蛋白等，不可逆地引起血管基底膜增厚、黃斑水腫等病理變化[8]。因此控制血糖可有效延緩視網膜病變。而HbA1c是判斷糖代謝紊亂與否的金標準，因而T2DM患者的HbA1c水平越高，發生DR風險越高。

Hcy是甲硫氨酸去甲基化形成的有細胞毒性的含硫氨基酸，在甲基化過程中需要四氫葉酸還原酶的催化。高Hcy血癥可以由多種因素引起，包括B族維生素和葉酸缺乏、Hcy代謝過程中酶的缺陷以及遺傳等因素。Hcy增高已被認為是心血管疾病的危險因素,現已經證實其和糖尿病大血管并發癥的發生有關[9]。有學者在高Hcy血癥動物模型中觀察到脈絡膜細胞增殖和新生血管形成，這表明高Hcy血癥可導致眼部血流動力學改變[10]。此外，Srivastav等[11]發現，DR病變中Hcy水平升高與視網膜神經纖維層變薄有關。本研究結果也顯示，DR組的Hcy水平高于NDR組(P<0.05)，Hcy水平升高是T2DM患者發生DR的獨立危險因素(P<0.05)。Hcy水平升高導致DR病變的機制可能有：(1)增加氧化應激和炎癥因子如自由基等表達，誘導細胞凋亡，引起血管內皮細胞損傷，破壞血-視網膜屏障，從而改變視網膜和視網膜內液的積聚，導致視網膜增殖性病變[12]；(2)刺激血管內皮平滑肌增生、老化、甚至纖維化，降低血管的順應性和彈性，引起血流動力學改變；(3)損傷視網膜神經，引起神經細胞凋亡和神經膠質細胞的活化，從而導致視網膜神經退行性病變[13]。一方面，Hcy在N-甲基-D-天冬氨酸受體的谷氨酸位點起著激動劑的作用，該受體過度活化可引起興奮性毒性損傷；另一方面，長期使用二甲雙胍的T2DM患者增加了缺乏維生素B12和葉酸的風險，通過補充神經營養因子可降低Hcy水平[14-15]，從而改善神經病變，延緩DR的發生。此外，本研究相關分析表明，DR患者的Hcy水平與HbA1c呈正相關(P<0.05)，這提示在DR發生發展過程中，Hcy和HbA1c可能相互作用，引起血管內皮損傷，導致微血管病變。

綜上所述，高水平的HbA1c和Hcy可增加T2DM患者發生DR的風險；Hcy和HbA1c可能相互作用從而導致微血管病變。因此，在DR防治中，在控制血糖的同時還需關注Hcy水平，使其維持在正常范圍。本研究尚有一定局限性：首先，本研究僅納入T2DM患者，未考慮1型糖尿病的遺傳因素等影響，因此Hcy是否與1型糖尿病并發癥有關還有待進一步驗證；其次，由于條件限制，與Hcy代謝有關的亞甲基四氫葉酸還原酶等未能得到監測，該酶的C677T位點基因突變或許隨著臨床研究的深入能提供更多相關信息[16]。