重型β-地中海貧血患者鐵過載及心功能評估方法的研究進展▲

劉曉麗 易容松 韓 詠 雷先強 張 晶

(廣西柳州市婦幼保健院兒內科，柳州市 545000，電子郵箱：312880826@qq.com)

【提要】 重型β-地中海貧血患者往往依賴反復輸血治療以糾正嚴重貧血，若長期輸血卻未行規范、充分的去鐵治療，機體將不可避免出現鐵過載。鐵過載對心臟的損害尤為突出。本文主要對重型β-地中海貧血患者的鐵過載及心功能評估方法的研究進展進行綜述。

地中海貧血是一種基因遺傳性溶血性貧血疾病。在我國，發病人群多集中在廣西、廣州、福建等省以及周邊地區。其中重型β-地中海貧血(β-thalassemia major，β-TM)患者往往依賴反復輸血治療以糾正嚴重貧血，從而改善生活質量和提高存活率[1]。但患者若長期輸血卻未行規范、充分的去鐵治療，受鐵吸收、鐵代謝、輸血間期、輸血強度、骨髓對轉鐵蛋白結合鐵(non-transferrin-bound iron，NTBI)的有效利用等多因素影響，機體將不可避免出現鐵過載。隨著機體鐵負荷逐漸加重，可進一步出現鐵沉積于組織臟器如心臟、肝臟、胰腺、腦垂體等。研究表明，單純輸血而沒有接受去鐵治療的重癥地貧患兒，平均在10歲左右死亡；若輸血的同時進行不規范的去鐵治療，則其生存時間一般不超過20歲[2-3]。

鐵過載對心臟的損害尤為突出，會引起心肌病、肺動脈高血壓、心力衰竭、心律失常、心包炎等心臟并發癥[4]。心力衰竭、嚴重心律失常是心臟鐵過載最嚴重的并發癥，也是導致β-TM患者死亡的最主要原因[5-6]，一旦出現上述并發癥，β-TM患者總生存時間一般短于1年[7]。有研究表明，心臟鐵過載導致死亡的地中海貧血患者約占70%[8]。如能及早積極干預，鐵沉積導致的早期心肌病尚可逆轉[9]。但心臟鐵過載的早期可無任何癥狀，即使伴有臨床表現也多無特異性。若一旦進展至心功能不全，則提示患者處于疾病晚期，預后較差[10]。因此，臨床診治β-TM患者的同時，必須強調對早期心臟鐵過載的精準監測，以便及早進行治療以預防心臟鐵過載的加劇。臨床上，早期篩查心臟鐵過載首先需要對體內鐵負荷、心臟鐵過載進行定量精準評估及有效動態監測，這對于去鐵治療方案及時機的選擇、治療效果的評價均具有重要臨床意義。本文主要對β-TM患者的鐵過載及心功能評估方法的研究進展進行綜述。

1 鐵過載的檢測

機體鐵含量超負荷后，多余的鐵即開始沉積于不同臟器，不同臟器鐵的分布情況、沉積速率及濃度雖各不一樣，但多數并發鐵過載的患者均具有不同程度心臟鐵沉積異常。鐵過載的檢測一般分為直接法和間接法。對于前者，臟器活檢是最直接的評估方法；后者則包括血清鐵蛋白、轉鐵蛋白飽和度(transferrin saturation，TS)、NTBI等指標。目前，還可通過非侵入性檢查(如磁共振成像、生物磁效應磁化率測量法等)評估機體甚至各個器官的鐵負荷量。

1.1 血清學指標

1.1.1 血清鐵蛋白：血清鐵蛋白是體內鐵貯存的主要形式，與機體的總含鐵水平顯著相關[11]，同時因簡便、低廉且可重復性好的優點，目前其仍為應用最廣泛的血清鐵標志物。β-TM患者在長期依賴輸血治療后，會因鐵過載而導致血清鐵蛋白水平升高，且其水平與肝鐵沉積水平呈正相關性[12-15]。

但血清鐵蛋白也是一種炎癥指標，因此若出現感染、溶血、肝病、腫瘤、維生素C缺乏等情況，也會引起血清鐵蛋白異常。同時，還有學者提出，受個體差異、長期輸血和去鐵治療的影響，血清鐵蛋白與大多器官鐵沉積相關性較差[16]，用于預測臟器鐵負荷的準確性不高[17-18]。因此，在應用血清鐵蛋白來間接評價機體鐵貯存狀況時，一定要了解患者的一般狀況。在排除非鐵貯存方面的影響后，血清鐵蛋白基線值超過1 000 μg/L即可診斷為鐵過載[16]，此時其對心臟病、肝硬化等并發癥具有預測意義[19]。如血清鐵蛋白可促進游離自由基的形成，進一步損害動脈壁細胞及心肌；研究發現當血清鐵蛋白濃度超負荷時，心臟并發癥發病率會上升3倍以上。Puliyel等[20]通過長達9年的隨訪研究發現，定期(3～6周)動態監測血清鐵蛋白水平并計算均值，可減少干擾因素影響，從而提高評價臟器鐵過載的準確度。因此，在條件有限的情況下，血清鐵蛋白的變化趨勢仍是診斷鐵過載和監測去鐵治療療效的首選標準。

1.1.2 TS及NTBI：TS及NTBI對評估肝以外的鐵沉積和毒性也至關重要[20]。一旦TS超過75%～85%，NTBI則會進入循環，最易造成心臟和胰腺的鐵過載急性加劇[21]。對于非輸血或有潛在輸血依賴但未進行過鐵螯合治療的患者，TS還可以用來確定何時進行去鐵治療。因此，兩者也是檢測鐵過載的血清學指標。雖然TS被廣泛運用，但不適于正在接受鐵螯合治療者[22]，須停用鐵螯合劑1 d以上再檢測。

1.2 臟器組織活檢 肝臟是體內血清鐵蛋白合成、貯存和代謝的首要和主要臟器，其含鐵蛋白量約占體內貯存鐵的1/3，并且對血液中的鐵蛋白有清除作用，與機體鐵代謝關系最為密切，是鐵過載較早且最易累及的器官之一。肝臟活檢可直接定量評估肝臟鐵濃度，既往其一度作為評價機體鐵負荷狀況的金標準[18]。研究表明，肝臟鐵濃度評估體內各臟器鐵沉積狀態的準確性及敏感性均優于血清鐵蛋白[12]。有學者指出，心臟并發癥的出現與血清鐵蛋白或肝臟鐵濃度明顯增高密切相關，當血清鐵蛋白>2 500 μg/L或肝臟鐵濃度>15 mg/g時即應高度懷疑心臟鐵過載發生的可能[23]。由于缺少有效的檢測手段，既往曾以肝鐵含量檢測值作為間接預測心臟鐵過載的一種方法；但該法具有穿刺創傷、出血、膽瘺等風險，以及存在取樣誤差導致準確性欠佳的局限，使其在臨床上應用受嚴格限制。

心內膜活檢是檢測心鐵含量的直接方法，但其風險較肝組織活檢更大。心肌鐵沉積主要分布于外膜下心肌，以左心室心肌為主，由于早期心臟鐵沉積呈斑片狀分布，加之采樣易失誤，常常難以獲取有效的標本，致使定量活檢的結果可靠性不高[24]。

1.3 磁共振成像 隨著磁共振成像技術不斷進步，其已逐漸發展成為臟器鐵過載診斷不可替代的無創性檢測方法[25]，主要指標包括R2/T2技術、R2*/T2*技術及磁敏感加權成像(susceptibility weighted imaging，SWI)等。其中，T2*值是通過磁共振成像測得信號衰減率R2或R2*值再經計算而來[26]。受組織細胞內鐵蛋白和含鐵血黃素順磁性的作用，自旋回波序列橫向弛豫時間T2值和梯度回波序列上的T2*值縮短，相應的弛豫率(R2或R2*值)增加。T2*值一般隨組織鐵含量增加而衰減加速，即鐵沉積程度越重T2*值越低，因此可反映臟器不同程度的鐵沉積情況。R2*/T2*值所需掃描時間短、處理相對簡潔，因而快速梯度回波序列已成為心臟鐵過載的標準測定方法。對于心臟而言，T2*值比R2*值更加敏感，故心臟T2*值可作為客觀評估心臟鐵過載的指標，且它對輕度鐵過載的敏感性和準確性也相對更高，即在相對低的心臟鐵濃度時亦能準確用于心臟鐵過載評估[27-28]。該指標一般使用1.5T 磁共振成像掃描進行測定較為合適[29]。

有研究報告，心臟鐵沉積雖較肝臟滯后，但心臟耐受性較差。心血管磁共振(cardiovascular magnetic resonance,CMR)是一種能提供心臟最全面評估的無創成像技術，可以顯示心肌特征,從而避免了心肌活檢的采樣誤差和有創風險，在間接定量檢測心肌鐵離子濃度的同時還能預測心臟損害的嚴重程度，因此在臨床上較其他檢測手段更有優勢。T2加權CMR的廣泛使用可以盡早檢查出心臟鐵超負荷，以防止心臟衰竭，保證患者的生活質量，從而挽救更多的生命。若心臟T2*值下降，心力衰竭等并發癥的發生風險則升高[30]，且一旦發生較其他臟器并發癥進展更快[31]。目前依據心臟T2*值大小進行劃分，心臟鐵過載可分為輕度(T2*為>12～20 ms)、中度(T2*為8～12 ms)和重度(T2*為<8 ms)[32]。此外，有學者指出，T2*值與左心室射血分數等指標密切相關，因此利用CMR評估還可較早反映心臟并發癥的發生率及預后。例如，Kirk等[17]發現，心臟T2*技術可識別β-TM患者重度鐵過載后出現心力衰竭、心律失常的風險，并且可靠性明顯優于血清鐵蛋白和肝臟鐵濃度。

1.4 其他 組織活檢等有創檢測在臨床應用上往往有諸多限制，故對無創檢測方法的研究成為熱點。電磁超導量子干擾儀、雙能CT等無創檢測技術亦具有一定的潛力。電磁超導量子干擾儀通過測定臟器磁化率來評估鐵過載程度，雖然其可定量測定肝臟、脾臟鐵含量且具有較高準確度，但該儀器非常昂貴，目前僅歐美國家數個研究院擁有，而且需要專業人員進行數據采集及設備維護，鮮用于臨床。目前，常規CT難以定量評估鐵過載，且具有電離輻射及易受脂肪組織影響，因此臨床應用也受到限制。雙能CT的三物質分離算法可用于肝臟軟組織、鐵及脂肪的分離，不過相關研究多以肝臟鐵含量測定為基礎，如Fischer等[33]的離體研究證明，應用三物質分離算法可以獲得鐵疊加值的影像，該影像消除了正常肝組織以及肝臟內脂肪對鐵含量測定的影響，可以特異性反映肝臟鐵含量，實現肝鐵含量的準確測量。此外，腹部超聲和計算機斷層成像在一定情況下可檢測臟器鐵超負荷，但無法定量，只在鐵沉積處于極高密度時可以顯像[34]，目前尚未應用于臨床。

2 心功能評估

鐵過載可造成嚴重的心臟損害，常出現心律失常、肺動脈高壓甚至心力衰竭，這也是多數地中海貧血患兒的主要死因[35-36]。因此，定期評估患兒心功能十分重要。目前臨床上可通過心電圖、血清學檢測、超聲心動圖、心率變異性、CT/磁共振成像技術、放射性核素成像、心音信號分析等多種相關技術手段綜合評估。與心功能相關的血清學指標有腦鈉肽、心房鈉尿肽、心肌酶活性、肌鈣蛋白等，其中腦鈉肽是心功能不全最敏感的血清學指標之一。超聲心動圖具有無創、無放射性、便捷、穩定性佳等優勢，一直是輔助評判心功能的首選，它可檢測左心室射血分數、心室舒張功能等指標來評估心臟功能。研究表明，靜息狀態下出現心室射血分數明顯下降，則患兒12歲后因心臟并發癥死亡的風險將大大增加[37]，同時生存率亦隨之下降[38]。心臟鐵過載患者癥狀和心電圖及超聲心動圖異常多為遲發，即使未檢測到心室射血分數下降也不能除外心臟鐵過載風險的出現。因而，也有學者探討了左心室收縮末期內徑和左室縮短率是否可作為預測心肌鐵超負荷患者心功能的可靠指標。此外，利用磁共振檢查心臟射血能力、心肌功能及冠脈血流情況等評估心功能的技術也已經相對成熟[39]，而且還可以同時評價心肌鐵負荷和心功能，這是其他檢查無法取代的。

3 總結與展望

血清鐵蛋白評估鐵過載具有簡便、實用、可操作性好的優勢，有利于廣大基層醫院開展鐵過載評估工作，但心臟鐵清除速度較慢，在去鐵治療時短期監測存在局限性。鑒于磁共振成像已經成為鐵定量檢測的可靠手段，有條件者應盡可能采用磁共振成像T2*技術對心臟鐵過載進行定量檢測，避免使用血清鐵蛋白或肝鐵含量預測心鐵過載和心功能變化，以增加準確性和減少并發癥。

此外，臟器鐵沉積的改善是一個緩慢的過程，可受輸血治療等多因素影響，通常每年定期行磁共振成像檢查1次比較適宜[40]。需要指出的是，磁共振成像評估方法需要具備專業軟件及專業技術人員支持，目前國內僅有極少數城市三甲醫院開展。故筆者認為，應在高發地區積極開展磁共振成像檢查，以充分發揮其優勢，有益地補充現有鐵過載檢測指標的不足，更能促進鐵過載評估臨床工作的開展。相信隨著技術的完善，磁共振成像能使越來越多不同臟器的鐵過載得到有效檢測。