腸道微生物及其與早產兒喂養不耐受的關系研究進展

邱玉芬 高曉燕

(廣西壯族自治區婦幼保健院新生兒科，南寧市 530021,電子郵箱：qyf19831028@163.com)

【提要】 喂養不耐受是早產兒常見的喂養問題之一，其發生率較高。腸道發育不成熟、動力不足、分泌功能低下、調節能力差、胃食管反流、反復感染、缺氧、菌群失調等是早產兒發生喂養不耐受的常見原因。近年來，很多學者認為，腸道微生物的定植及其結構與早產兒喂養不耐受的發生有關，應用腸道微生物制劑治療喂養不耐受獲得較好的治療效果。本文就腸道微生物、早產兒喂養不耐受與腸道微生物的關系及微生物制劑的治療進展做一綜述。

早產兒出生時因各個器官發育不成熟，各系統容易發生相應疾病，因此其早期死亡率高。由于早產兒胃腸道發育尚不夠成熟，存在消化系統動力不足、分泌功能低下、調節能力差、胃食管反流、易反復感染、菌群失調等特點，因此在喂養過程中容易出現喂養不耐受。喂養不耐受是由于新生兒胃腸道功能紊亂及內部環境結構不成熟等原因，導致新生兒對所攝入的營養物質難以消化的一組臨床癥候群，是新生兒尤其是早產兒常見的胃腸道疾病之一，其可能是壞死性小腸結腸炎、敗血癥或其他嚴重胃腸道疾病的早期癥狀[1]。足月兒喂養不耐受發生率為7.9%，出生體重<2 000 g的早產兒其發生率高達22.1%～55.0%[2-3]。研究表明，喂養不耐受與其他新生兒疾病的發生關系密切，如得不到及時有效救治，會引發各種并發癥而危及患兒生命，也可導致患兒心理發育落后[2-3]。目前國內外針對喂養不耐受的研究不斷取得進展，但由于其可能的影響因素繁多，其作用機制有待繼續深入研究。研究表明，腸道微生物可對新生兒腸道營養、屏障功能、免疫防疫等產生重要影響，新生兒腸道微生物定植對其腸道功能有重要作用，應用微生態制劑可以降低早產兒喂養不耐受的發生率，縮短全腸道喂養的過渡時間[4]。本文主要針對腸道微生物及其與早產生喂養不耐受的關系展開綜述。

1 喂養不耐受的診斷

雖然喂養不耐受在臨床中常見，但目前國際上對喂養不耐受的診斷仍沒有明確且統一的定義標準。相關研究[5]提出喂養不耐受的診斷標準主要包括以下幾個方面：(1)頻繁嘔吐,≥3次/d；(2)奶量不增或減少，持續時間>3 d；(3)胃殘余量大于前次喂養量的1/3，或者24 h胃內殘余量超過喂養總量的1/4；(4)腹脹，表現為24 h腹圍增加>1.5 cm，并且伴有腸形；(5)胃內咖啡樣物，大便潛血陽性，第2周末每次喂入量<8 mL/kg。董梅等[6]認為，出現下列情況之一者診斷為喂養不耐受：(1)多次出現喂養后嘔吐；(2)出生后第2周末每次喂入量<8 mL/kg；(3)胃殘余量超過前次喂入量的30%；(4)腹脹；(5)胃內回抽有咖啡樣液體；(6)被禁食>2次。2003年美國兒科學會制定的新生兒喂養不耐受診斷標準包括任意一項以下因素：(1)嚴重的腹部膨脹或皮膚顏色變化；(2)胃潴留量≥間隔喂養2～3次總量的25%～50%；(3)明顯血便；(4)膽汁反流或嘔吐；(5)嚴重的呼吸暫停或心動過緩。2011年Moore等[7]對喂養不耐受定義如下：(1)胃潴留即胃殘余≥前次喂養量的50%(每3 h進食1次)；(2)頻繁嘔吐，>3次/d，或者腹脹，或者兩者皆有；(3)打亂腸內營養計劃，包括減少、延遲或停止腸內營養。后續關于喂養不耐受的各種研究，亦選用了Moore等的診斷標準[8-9]。

2 腸道微生物

2.1 正常人體的腸道微生態 微生物群落是機體代謝過程中不可或缺的參與者，其通過細菌與細菌、細菌與宿主之間在人體內形成相互依賴、相互制約的生態系統[10-11]。腸道微生態是指在消化道中存在的細菌、病毒、真菌、衣原體等微小生物群體，其以細菌為主。腸道內細菌總數為1013～1014cfu/m3，有400～500菌種，近200萬個基因，因此腸道是機體中細胞數量最多的獨特組織器官，其中回腸末端和結腸內容納了其中99%以上的細菌[12]。不同個體其腸道微生物群落呈現不同的結構[13]。腸道菌群的定植促進腸道屏障功能建立，免疫系統的發育，以及機體營養代謝形成[14]，從而達到相互依賴、和諧共生的整體。

人體內的腸道菌群處在一個動態變化的過程。胎兒在子宮內時腸腔內即有細菌定植，以雙歧桿菌為主；胎兒娩出后，自然環境中的細菌可經口、鼻、肛門等進入腸道內，數小時內腸道內即出現腸桿菌、腸球菌、鏈球菌等；出生1周后，隨著腸內氧氣以及進食等原因，腸道內擬桿菌、厭氧鏈球菌等逐漸增多，雙歧桿菌占比較前下降[4]；經過1～2年機體內的變化調整及嬰幼兒飲食結構的變化，穩定的腸道微生態逐漸形成，并一直維持至老年[15]。健康人一生中胃腸道菌群的多樣性保持相對穩定，進入老年后，菌群多樣性降低，穩定性下降。精神因素和外界環境的變化可引起腸道微環境的紊亂，大多數情況下，機體通過自身的代償，排泄過多異常的菌群，恢復菌群的穩定狀態[13]。一旦腸道菌群失調，腸道內穩態被打破，腸道內致病菌增多，腸黏膜上皮細胞能量代謝異常，損傷腸黏膜屏障，通透性增高，可誘發各種腸道疾病。

2.2 早產兒腸道微生物 不同分娩方式、喂養方式、胎齡、住院時間和抗生素使用，都可以影響新生兒的腸道菌群定植[16]。陰道分娩的新生兒腸道內以乳酸桿菌和普氏菌等細菌定植為主，剖宮產分娩的新生兒則以葡萄球菌屬、梭菌屬和棒狀桿菌等細菌定植為主，雙歧桿菌等則較少[17]。由于早產兒胎膜早破、剖宮產、感染的概率增大[16]，出生后常收住新生兒ICU，受到抗生素、人工喂養、腸外營養、氣管插管等多方面因素的影響，加上其胃腸道發育欠成熟，營養物質吸收差，無法盡早形成規律飲食，所以腸道菌群定植成熟延遲，微生態結構欠合理[18-20]。Arboleya等[21]的研究表明，早產兒腸道內雙歧桿菌定植水平低，而腸桿菌、腸球菌、乳酸桿菌、肺炎克雷伯菌數則相對較多。Schwiertz等[22]發現，早產兒平均出生10 d后腸道菌群才能相對穩定，而足月兒生后5 d腸道菌群即可達到穩定狀態。陳靜等[23]發現，喂養不耐受早產兒的腸道大腸埃希菌和克雷伯菌數量明顯多于足月兒，而糞腸球菌、乳桿菌和雙歧桿菌數量明顯少于足月兒，這表明早產兒與足月兒的腸道菌群定植模式不同。早產兒腸道菌群中的有益菌種數量少，其腸道上皮細胞屏障功能不成熟，易感染各種病原菌，并且容易導致喂養不耐受的發生[24]。

3 早產兒喂養不耐受與腸道微生物的關系

目前喂養不耐受的發病機制尚不清楚，有學者認為，早產兒喂養不耐受的發生與其消化系統的成熟程度密切相關[25]。Sancak等[26]認為，早產兒發生喂養不耐受與其胃腸功能發育不成熟，胃腸激素分泌不足，對蛋白質、脂肪、碳水化合物等營養物質消化吸收功能差，以及免疫系統發育不成熟等多種因素有關。有學者認為，腸道正常菌群有抵御致病菌和潛在致病菌在腸道中定植和增殖的作用，對腸道營養吸收、屏障功能、激素分泌、免疫防御等具有重要的作用[16，27-28]，其在人體健康中扮演重要的角色，對嬰幼兒腸道疾病的發生發展、轉歸起到重要作用[14]。

如人體腸道內微生態結構平衡被打破，可誘發感染等一系列疾病。早產兒各系統功能尚不健全，消化系統功能差，腸道定植菌群穩態成熟延遲，腸道正常菌群結構容易發生變化，從而導致喂養不耐受等多種疾病的發生[29]。喂養不耐受的發生與腸道菌群關系密切[30]，其發生機制與早產兒腸道屏障功能、免疫應答及腸道運動功能等有關[31-32]。多項研究均顯示腸道微生物在早產兒喂養不耐受、壞死性小腸結腸炎的發生發展中起到重要作用[33-34]。徐艷珍等[35]觀察發現，喂養不耐受早產兒的腸道內大腸埃希菌、克雷伯菌的定植數量多于健康兒，提示腸道正常菌群結構被破壞與早產兒喂養不耐受的發生有關聯。陳汝信[36]認為早產兒胃腸微生物定植延遲導致其腸道生物屏障失衡、胃腸動力不足、胃腸道黏膜屏障功能發育成熟延遲是喂養不耐受的機制。Tekgündüz等[37]報告按摩早產兒腹部以及改變其腸道微生物狀態，助于改善早產兒喂養不耐受癥狀。

4 喂養不耐受的微生物治療

補充外源性有益菌，可促進腸道正常菌群的生長，抑制致病菌或條件致病菌的生長，調整腸道的微生態失衡。目前，益生菌在新生兒尤其是早產兒消化道疾病中應用廣泛，該藥具有保護早產兒腸道黏膜屏障、促進細菌定植成熟、抑制腸道內細菌移位和結構改變、發揮免疫防御、促進胃腸道功能成熟等作用[38]。益生菌可預防及治療早產兒喂養不耐受[39]。有研究表明，應用微生態制劑治療喂養不耐受，可縮短達到全胃腸喂養所需時間，降低壞死性小腸結腸炎的發生率[40-42]。益生菌的正確合理應用，可以促進新生兒腸道正常菌群的生長，而抑制有害菌的生長。有研究表明，微生態制劑可以降低新生兒、早產兒喂養不耐受的發生率，有效縮短患兒住院時間[43]。目前，微生物制劑主要有益生菌、益生元及合生元。益生菌是指對宿主有利無害的活性菌和(或)死菌，可以是單一菌株，也可以是多種無害的復合制劑。益生元是一類非消化的物質，可被結腸內正常細菌降解和利用，可選擇性低刺激結腸內有益菌生長，改善腸道功能。合生元是益生菌和益生元合并的一類制劑，所添加的益生元能促進制劑中益生菌生長，有促進宿主腸道中原籍菌的生長和增殖。Ng等[2]發現，應用紅霉素預防和治療早產兒喂養不耐受，是通過紅霉素調節早產兒胃腸道微生物結構而發揮有效治療作用。

5 結 語

早產兒喂養不耐受是臨床常見疾病，其診斷標準目前已逐漸統一。早產喂養不耐受的發生可能由多方面原因導致，但目前普遍認為腸道微生物的定植、結構與早產兒喂養不耐受的發生有關。腸道微生物制劑治療喂養不耐受在臨床廣泛應用，并獲得較好的治療效果，但其中的作用機制尚未完全明確，因此，更多關于早產兒腸道菌群與喂養不耐受關系的基礎研究及臨床研究對明確兩者關系有重要意義。