小細胞肺癌伴骨轉移化療后骨硬化與化療療效的關系

賴海輝，雷強，萬齊，鄒喬，包盈瑩，李新春

小細胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)占原發性支氣管肺癌的15%～20%，具有惡性程度高、血行轉移早等特點[1]。50%的SCLC患者確診時已是晚期，其中首次診斷的SCLC患者中骨轉移者占30%～40%[2,3]。早期評估療效、制訂個體化的治療方案是提高SCLC治愈率、降低病死率的關鍵，具有重要的臨床意義[4]。目前鉑類聯合化療方案被推薦為發生骨轉移的SCLC患者的一線治療方案[5,6]。有文獻報道骨轉移瘤后出現骨硬化改變是內分泌治療、腫瘤靶向劑、放療或雙膦酸鹽類藥物等治療實體腫瘤的良好治療效果的指標[7,8]。對于SCLC骨轉移患者化療后骨硬化改變是否可作為療效評價指標尚未見相關報道。本文通過分析SCLC患者兩個化療周期后骨轉移瘤的骨硬化改變與化療療效的相互關系，探討骨硬化改變能否作為SCLC骨轉移患者化療療效的影像評價指標，為臨床治療提供參考依據。

材料與方法

1.病例資料

搜集2011年6月-2017年12月在廣州醫科大學附屬第一醫院住院并經病理確診為小細胞肺癌的198例患者，排除曾接受過一線化療及腫瘤靶向劑、雙膦酸鹽和放射治療的42例患者，轉移灶行手術治療的24例患者，化療過程中接受放射治療的57例患者，化療后未行CT復查的43例患者，最后有化療前一周內和化療兩個周期后(一個化療周期為3周)兩次完整的胸部CT檢查資料并在我院首診的小細胞肺癌伴骨轉移者32例納入本研究。所有單發或多發骨轉移瘤均經影像學檢查(ECT、PET-CT)或臨床隨訪證實。

2.檢查方法

采用Toshiba Aquilion 16 排或Siemens Somatom Definition AS 128排CT機行全胸掃描, 掃描范圍自胸廓入口至膈頂, 掃描參數：管電壓120 kV，管電流為毫安自動調制技術(90～250 mAs),準直器1～2 mm，視野320 mm×320 mm， 螺距0.8～1.0。增強掃描經肘前靜脈注入對比劑，采用非離子型碘對比劑優維顯(300 mg I/mL) 或歐乃派克(350 mg I/mL),劑量1.5～2.0 mL/kg體重,注射流率3～4 mL/s。將圖像傳至圖像存儲與傳輸系統(picture archiving and communication system，PACS)進行常規重建，重建層厚/層間隔為7 mm/7 mm及2 mm/2 mm。

3.CT定量分析

參照RECITST 1.1標準在胸部CT圖像上測量肺癌病灶的最長徑線，以評價化療效果。將SCLC化療后效果分為4種類型，即完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、穩定(stable disease,SD)、進展(progressive disease,PD)。CR定義為靶腫瘤病灶消失；PR定義為靶腫瘤的長徑較第一次減少30%以上；SD定義為靶腫瘤長徑減少小于30%或增加小于20%；PD定義為靶腫瘤長徑增加大于20%。本研究中CR及PR被認定為疾病得到控制(disease control，DC)，化療有效；PD及SD認定為化療無效。在CT軸面骨窗圖像上選擇較大骨轉移瘤手動繪制覆蓋整個骨病灶的感興趣區(Region of interest,ROI)，測量化療前后骨轉移瘤的平均CT值，同時測量每個病灶鄰近正常骨質的CT值，根據化療前后的CT特點及CT值改變來評價骨硬化情況，對于多發骨轉移患者，化療后復查中只要有1處骨轉移瘤出現硬化則被歸為硬化組。

以上圖像均由2位具有10年以上診斷經驗的影像醫師在未知患者治療情況下(包括化療方案、化療周期和化療結果)進行盲法閱片，若兩位閱片者意見不一致，通過討論、協商達成一致；圖像評估主要包括兩方面內容，即肺癌癌灶的化療療效和骨轉移灶的骨密度改變。

4.統計學分析

采用SPSS 22.0軟件進行統計學分析。骨硬化組與非骨硬化組患者的化療有效率比較采用Fisher確切概率法。以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.臨床特點

本組32例SCLC骨轉移患者中男31例(96.8%)，女1例(3.2%)，年齡39～79歲。化療后22例患者出現骨硬化(骨硬化組)，10例無骨硬化(無骨硬化組)。骨硬化組中男21例(95.5%)，無骨硬化組10例均為男性(100.0%)。骨硬化組中T1和T2期肺癌患者11例(50.0%)，T3和T4期患者11例(50.0%)；無骨硬化組中T1和T2期患者6例(60.0%)，T3和T4期患者4例(40.0%)。硬化組中吸煙者21例(95.5%)，不吸煙者1例(4.5%)；無硬化組10例均吸煙。

2.骨轉移瘤

本組患者中單發骨轉移7例，多發骨轉移25例；化療前CT共發現111個骨轉移瘤灶，其中溶骨破壞瘤灶68個，成骨破壞瘤灶27個，混合破壞瘤灶16個。病灶部位：脊柱55個，肋骨42個，肩胛骨8個，胸骨3個，肱骨頭3個。32例患者中22例化療后骨轉移瘤出現硬化或骨硬化較化療前增加，10例骨轉移瘤化療后無硬化改變(圖1～6)。

3.SCLC化療療效與骨轉移瘤骨硬化的關系

32例SCLC患者經過兩個化療周期后，有效組26例(均為PR)，無效組6例(SD、PD各3例)。22例骨硬化患者中21例(21/22)化療有效，1例無效；10例無骨硬化患者中化療無效和有效者各5例。統計學分析結果顯示骨硬化組的化療有效率(95.5%)明顯高于無骨硬化組(50%)，差異有統計學意義(P=0.006，圖7)。

圖1 溶骨型轉移肺癌患者，男，58歲，經過兩個周期的化療，可見骨硬化改變，手動測量ROI的CT值。a)化療前骨轉移瘤CT值為72HU，正常骨質CT值為106HU；b)化療后骨轉移瘤CT值為190HU，正常骨質CT值為98HU。 圖2 溶骨型轉移肺癌患者，男，53歲，經過兩個周期的化療，無骨硬化改變，手動測量ROI的CT值。a)化療前骨轉移瘤CT值為63HU，正常骨質CT值為214HU；b)化療后骨轉移瘤CT值為57HU，正常骨質CT值為205HU。 圖3 成骨型轉移肺癌患者，男，55歲，經過兩個周期的化療，可見骨硬化改變，手動測量ROI的CT值。a)化療前骨轉移瘤CT值為246HU，正常骨質CT值為110HU；b)化療后骨轉移瘤CT值為406HU，正常骨質CT值為127HU。

討 論

本研究探討晚期SCLC骨轉移患者接受化療后，CT圖像上出現骨質硬化改變與化療療效的關系，結果顯示化療后骨硬化組與無骨硬化組在化療有效率上差異有統計學意義，提示SCLC骨轉移患者化療后出現骨硬化有可能作為提示化療有效的影像指標。正常骨內存在一個錯綜復雜的組織微環境，其中成骨細胞和破骨細胞保持一個微妙的平衡，以確保正常骨結構。骨是惡性腫瘤的常見轉移部位，相關文獻報道肺癌細胞、骨微環境和免疫細胞之間存在復雜的聯系，涉及多種因素，但這些相互作用的許多機制仍不甚清楚[5]。SCLC骨轉移灶按病變特征可分為三種類型，即溶骨型、成骨型和混合型，以溶骨型最為多見。近年來不少研究表明骨硬化改變是癌癥患者接受化療、放射治療及靶向治療后療效良好的標志物。Rief等[9]及Foerster等[10]的研究結果顯示骨硬化改變可能是患者接受放射治療療效良好的標志物[9,10]。有學者報道吉非替尼治療肺癌骨轉移患者出現骨硬化改變可作為療效良好的指標[11]。Forester等[12]提出骨硬化改變可作為乳腺癌放療局部反應的標志物。多項研究顯示肺癌靶向治療后骨質硬化改變可能是一種有利的反應指標[13]。目前尚不清楚骨轉移瘤的骨硬化改變是否可作為SCLC化療后療效良好的指標。本研究中32例SCLC伴骨轉移患者兩個化療周期后硬化組的化療有效率(95.5%)明顯高于無硬化組(50.0%)，差異有統計學意義(P<0.01)，這與Rong等[14]對52例非小細胞肺癌的骨轉移瘤骨硬化改變預測化療療效的研究結果一致。因此，筆者認為骨轉移瘤化療后出現骨硬化改變可作為SCLC化療后療效良好的有效影像學指標。

本研究存在以下局限性：病例選擇存在偏倚，樣本量較少，化療后隨訪時間較短。骨轉移瘤患者化療后的骨硬化改變能否作為一個評估化療療效的定性指標，尚需擴大樣本量進一步深入研究。

圖4 成骨型轉移肺癌患者，男，55歲，經過兩個周期的化療，無骨硬化改變，手動測量ROI的CT值。a)化療前骨轉移瘤CT值為400HU，正常骨質CT值為65HU；b)化療后骨轉移瘤CT值為410HU，正常骨質CT值為70HU。 圖5 混合型轉移肺癌患者，男，70歲，經過兩個周期的化療，可見骨硬化改變，手動測量ROI的CT值。a)化療前骨轉移瘤CT值為628HU，正常骨質CT值為140HU；b)化療后骨轉移瘤CT值為1027HU，正常骨質CT值為160HU。 圖6 混合型轉移肺癌患者，男，59歲，經過兩個周期的化療，無骨硬化改變，手動測量ROI的CT值。a)化療前骨轉移瘤CT值為262HU，正常骨質CT值為47HU；b)化療后骨轉移瘤CT值為271HU，正常骨質CT值為53HU。

圖7 SCLC患者兩個化療周期后骨硬化組的化療有效率(95.5%)明顯高于無骨硬化組(50.0%)，差異有統計學意義(P=0.006)。

綜上所述，本研究結果顯示SCLC骨轉移瘤患者兩個化療周期后骨硬化組的化療有效率明顯高于無骨硬化組，因此，骨轉移瘤患者化療后的CT圖像上出現骨硬化改變有可能作為SCLC療效良好的影像學指標之一，觀察骨轉移瘤患者的骨硬化情況變化對化療療效評估有一定價值。