懷強國之夢 奏疫苗強音
——記依生生物制藥有限公司董事長兼首席科學(xué)家張譯

□ 祝傳海

隨著《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》的發(fā)布，打造“健康中國”上升為國家戰(zhàn)略。實施慢性病綜合防控戰(zhàn)略，加強重大傳染病防控，強化覆蓋全民的公共衛(wèi)生服務(wù)成為當(dāng)務(wù)之急。為響應(yīng)這一國家戰(zhàn)略，依生生物制藥有限公司董事長兼首席科學(xué)家張譯帶領(lǐng)研發(fā)團隊，從成立之初開發(fā)單品疫苗到如今開發(fā)自有免疫調(diào)節(jié)技術(shù)平臺并建立原創(chuàng)免疫療法產(chǎn)品管線，以十幾年的堅持，探索出一條獨特的自主創(chuàng)新藥物開發(fā)之路。

張譯在科研上可謂“碩果豐盛”。在他的帶領(lǐng)下，依生生物歷經(jīng)10余年，構(gòu)建了具有獨立知識產(chǎn)權(quán)的皮卡免疫調(diào)節(jié)技術(shù)平臺。在此基礎(chǔ)上，開發(fā)出了系列治療型的疫苗和免疫抗癌藥物。

依托這一平臺發(fā)明的世界首例治療性狂犬病疫苗——人用皮卡狂犬病疫苗，已獲國內(nèi)治療用生物制品臨床試驗批件、美國孤兒藥資質(zhì)，被世界衛(wèi)生組織（WHO）認(rèn)可及推廣，并在新加坡完成Ⅱ期臨床試驗。而他基于自源性體內(nèi)免疫細胞激活療法，發(fā)明的廣譜抗腫瘤藥物“依維卡”獲得國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)在中國開展臨床試驗，并取得美國胰腺癌及肝癌孤兒藥資質(zhì)。

談到自己之所以能夠獲得今天的成就，張譯認(rèn)為自己一直堅持著初心——“我就是一個學(xué)醫(yī)的人，就希望能給病人治好病。”而他認(rèn)為，無論是搞科研，還是做企業(yè)，都是要善于發(fā)現(xiàn)問題并解決問題，通過實踐中發(fā)現(xiàn)的問題來促進科研進步。

開拓創(chuàng)新 研發(fā)皮卡狂犬病疫苗

人用皮卡佐劑狂犬病疫苗臨床結(jié)果新聞發(fā)布會

2019年7月22日，依生生物宣布稱，該公司旗下的遼寧依生生物制藥有限公司新建狂犬病疫苗生產(chǎn)車間通過了GMP認(rèn)證，獲得中國《藥品GMP證書》，認(rèn)證產(chǎn)品【凍干人用狂犬病疫苗（V e r o細胞）】被譽為“中國首個不含鋁佐劑的凍干人用狂犬病疫苗”，其商品名為“依生君安TM”。

張譯稱，在新建的車間中，狂苗原液車間凈化區(qū)域面積為4325平方米，狂苗分包裝車間凈化區(qū)域面積為1558平方米，預(yù)計年生產(chǎn)產(chǎn)能在300萬人份以上。

與這個消息同樣令張譯興奮的是，2019年年初，依生生物研發(fā)的世界首創(chuàng)的皮卡狂犬病疫苗被選為國家“十三五”重大新藥創(chuàng)制科技重大專項。而在2018年8月，這一項目已經(jīng)獲得了在國內(nèi)的臨床試驗批件。

“這是該項目自2013年獲得國家重大新藥創(chuàng)制項目立項支持后，再一次獲得立項支持。”張譯說，今年的立項將支持凍干人用皮卡狂犬病疫苗（Vero細胞）在東南亞地區(qū)開展Ⅲ期臨床試驗研究。

據(jù)了解，狂犬病是一個致死率近100%的傳染性疾病，每年全球因狂犬病死亡的就有大約6萬人，遍及100多個國家和地區(qū)。在張譯的主導(dǎo)下，他與團隊聯(lián)合研發(fā)出了新一代的狂犬病疫苗——皮卡狂犬病疫苗。

皮卡狂犬病疫苗的誕生，依賴于依生生物研發(fā)的具有獨立知識產(chǎn)權(quán)的皮卡免疫調(diào)節(jié)技術(shù)平臺。這是一種全新的免疫調(diào)節(jié)激活技術(shù)，可以誘導(dǎo)人體產(chǎn)生一系列的細胞免疫和體液免疫反應(yīng)，提升機體免疫功能，從而達到防病治病的臨床功效，在腫瘤和傳染病臨床領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。

與普通狂犬病疫苗不同的是，皮卡狂犬病疫苗采用的是全新的免疫調(diào)節(jié)激活技術(shù)，通過激活Toll樣受體3（TLR-3）等通路，快速誘導(dǎo)強烈的細胞免疫和體液免疫，保護機體免遭狂犬病毒感染，極大提高疫苗的保護率。

當(dāng)“人用皮卡狂犬病疫苗”被中國國家藥監(jiān)局授予臨床批件，允許其在中國開展Ⅲ期臨床試驗后，中國工程院院士俞永新表示：由于臨床使用習(xí)慣等原因，只有約30%的暴露者注射狂犬病免疫球蛋白。而在不使用狂犬病免疫球蛋白的情況下，現(xiàn)售狂犬病疫苗的攻毒后保護率僅為20%～30%，皮卡狂犬病疫苗的攻毒后保護率卻已達80%。此外，相對于現(xiàn)有市售狂犬病疫苗需要四周多次注射的標(biāo)準(zhǔn)免疫規(guī)程，該疫苗一周三次注射的免疫規(guī)程將大幅度提升免疫人群的依從性。

張譯稱，之前的預(yù)防性狂犬病疫苗大多使用鋁佐劑，鋁佐劑只能起到提升抗體水平的作用，無法激活細胞免疫功能。而他們研制的治療性狂犬病疫苗所采用的皮卡佐劑擁有獨特的誘導(dǎo)優(yōu)勢，不但可以誘導(dǎo)細胞免疫，還可以誘導(dǎo)體液免疫，實現(xiàn)疫苗的治療功能。

在海外的試驗和研發(fā)過程中，這一產(chǎn)品得到了來自世界各國衛(wèi)生部門的關(guān)注。2017年WHO疫苗專家組就將該產(chǎn)品評價為創(chuàng)新型的狂犬病疫苗。與此同時，考慮到該產(chǎn)品對抵御狂犬病病毒感染具有獨特的機理和功效，皮卡狂犬病疫苗還獲得美國FDA授予的暴露前和暴露后預(yù)防狂犬病毒感染的孤兒藥資質(zhì)。

張譯透露，目前，依生生物作為皮卡狂犬病疫苗項目的發(fā)起機構(gòu)，已經(jīng)同步啟動中國臨床試驗和國際多中心Ⅲ期臨床試驗，并為產(chǎn)品的大規(guī)模投產(chǎn)做準(zhǔn)備。如今，皮卡狂犬病疫苗的產(chǎn)品及相關(guān)技術(shù)已經(jīng)在30多個國家獲得60多項專利，覆蓋中國、美國以及歐盟等主要國家和地區(qū)。

防治結(jié)合 重啟免疫細胞功能

皮卡狂犬病疫苗項目進展順利的同時，張譯帶領(lǐng)團隊研發(fā)的“免疫抗癌藥物YivykaTM”，如今已在美國、新加坡、柬埔寨等國相繼上市銷售或開展臨床試驗，這引起了全球醫(yī)藥界的關(guān)注和熱議。

美國駐沈陽總領(lǐng)事館首席商務(wù)官Taylor Moore一行來公司考察

社會普遍關(guān)注的焦點是張譯所提出的“細胞激活免疫療法”究竟是一種怎樣的治療方式？該療法是否具有廣譜性？“腫瘤免疫治療是重新啟動免疫系統(tǒng)功能，通過增加免疫細胞的數(shù)量和活性，改善腫瘤免疫微環(huán)境，恢復(fù)機體正常的抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而控制與清除腫瘤的一種治療方法。”

張譯稱，世界范圍內(nèi)已成功運用的免疫療法有三種。第一種CAR-T類療法是把患者的血液細胞經(jīng)體外分離細胞，培養(yǎng)增殖改造后回輸給病人；第二種方法是單抗類免疫檢查點抑制劑，通過阻斷去除T細胞活化的抑制信號，使腫瘤反應(yīng)性T細胞克服調(diào)控機制，產(chǎn)生有效的抗腫瘤反應(yīng)；第三種是自源性體內(nèi)免疫細胞激活療法，這種方法可以通過增強巨噬細胞和樹突狀細胞的活化水平、提高細胞因子的表達、調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境等途徑來實現(xiàn)在削弱腫瘤微環(huán)境免疫抑制作用的同時，提升機體免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的殺傷功能。

正是從自源性體內(nèi)免疫細胞激活療法入手，張譯帶領(lǐng)團隊研制出了新型抗腫瘤藥物YivykaTM（中文名：依維卡，代號：YS-ON-001）。“該藥已經(jīng)獲得國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)在中國開展臨床試驗，去年7月率先在柬埔寨獲批上市銷售，目前新加坡正在進行Ⅰ期臨床試驗，同時還獲得了美國FDA授予的治療胰腺癌及治療肝癌的孤兒藥資質(zhì)。”張譯介紹說。

他認(rèn)為，目前癌癥治療已從之前的化療、放療、靶向療法進入了免疫療法的新時代，傳統(tǒng)療法如化療、放療在殺滅癌細胞的同時也會損害免疫系統(tǒng)，一旦停藥會致使腫瘤快速轉(zhuǎn)移，治標(biāo)不治本，而細胞激活免疫療法有較傳統(tǒng)療法更好的治療效果。

“經(jīng)過這些年的研究，我們發(fā)現(xiàn)抗腫瘤的作用主要體現(xiàn)在細胞免疫方面。如果一個人的細胞免疫出現(xiàn)問題，可能就會開始出現(xiàn)腫瘤。提高自身的細胞免疫，不但可以預(yù)防腫瘤，同時可以通過自身免疫細胞的作用將癌細胞殺滅。”

傳統(tǒng)的化療以及放療藥物對于細胞來說是有毒性的藥物，不僅殺滅了癌細胞，也破壞了身體內(nèi)的正常細胞，那是“殺敵一千，自損八百”。“我們經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，癌癥的發(fā)生實際上就是人自身的免疫系統(tǒng)功能降低，癌細胞不能被正確識別和消除。只要能夠重新恢復(fù)免疫系統(tǒng)的正常功能，癌細胞就會被滅掉。”

2010年，張譯就發(fā)現(xiàn)了免疫細胞激活療法具有抗腫瘤的特性，在研發(fā)自源性體內(nèi)免疫細胞激活療法抗腫瘤藥時，張譯一開始的方向和定位就是將其研制成為“治療性疫苗”，“隨著研究進程的展開，其效果也在慢慢體現(xiàn)”。

對于“廣譜性”的問題，張譯解釋道，該療法不僅具有廣譜的抗腫瘤活性，能夠多通路激活免疫系統(tǒng)，還可與多種抗腫瘤藥物聯(lián)合使用。

張譯介紹稱，在YivykaTM的研發(fā)上，利用動物肝癌模型，他們已經(jīng)取得新的研究進展，對腫瘤內(nèi)注射產(chǎn)生了顯著的腫瘤治療效果，同時還具有遠端治療效果，即使沒有進行腫瘤內(nèi)注射的腫瘤也同樣出現(xiàn)腫瘤縮小或消失的現(xiàn)象。

但他同樣提出，盡管細胞免疫治療為腫瘤治療打開了一扇新大門，但每種方法都有其特定的臨床指征和適應(yīng)癥，不存在包治百病的靈丹妙藥。“隨著科技的進步，談癌色變的時代在慢慢地遠去，相信治愈惡性腫瘤的時代也不會遠了。”張譯欣慰地說。

“我們將進一步加大對皮卡技術(shù)的研發(fā)投入，積極推進免疫抗癌藥物、新型疫苗、慢性乙肝免疫療法等多個領(lǐng)域的臨床項目，未來會有多個創(chuàng)新型生物大分子產(chǎn)品在多個國家地區(qū)獲批上市，給全球的臨床醫(yī)生和患者提供更安全、更有效的治療手段。”張譯接受采訪時說。

勇于挑戰(zhàn) “科學(xué)家”辦企業(yè)

張譯在免疫學(xué)領(lǐng)域的研究及商業(yè)化方面有超過30年的從業(yè)經(jīng)驗，他曾主導(dǎo)國家多個重點醫(yī)學(xué)創(chuàng)新項目，包括中國政府資助的非典型肺炎（SARS）免疫球蛋白項目。發(fā)明兩項產(chǎn)品，持有多項專利成果。他畢業(yè)于河南省開封市衛(wèi)生學(xué)校，在并不顯赫的醫(yī)學(xué)學(xué)歷背景下，張譯是如何一步步在醫(yī)藥領(lǐng)域完成數(shù)個創(chuàng)新的呢？

張譯坦言自己是學(xué)醫(yī)的，能夠運用自身所學(xué)治病救人是畢生所愿。張譯熱愛創(chuàng)新、善于觀察思考，最擅長“發(fā)現(xiàn)問題、解決問題”！對他來說，在不間斷的創(chuàng)新性研究中，創(chuàng)新已成為一種習(xí)慣，成為流淌在血液中的活躍因子。

1981年，張譯畢業(yè)后就被分配到了當(dāng)?shù)氐姆酪哒竟ぷ鳎酪哒疽獜氖麓罅康姆乐蝹魅静〉阮A(yù)防醫(yī)學(xué)方面的有關(guān)工作，這也為他今后幾十年的研究埋下了伏筆。在防疫站工作的時候，張譯就開始從事各種流行病學(xué)的研究，甚至為了探究病原，廢寢忘食地做動物解剖。當(dāng)時，大家普遍對乙肝病毒感染的途徑存在誤區(qū)，為了搞清楚乙肝是否也能通過老鼠傳播，他到農(nóng)村田地里去抓了幾十只老鼠來做乙肝感染鑒定，足足檢驗了幾十份鼠血。最終，他完成的HBV對小白鼠不同途徑感染作用的試驗研究項目，獲得了河南省開封市科技成果獎。

由于缺少科研經(jīng)費，張譯想要做的許多項目都無法實現(xiàn)，他想到了一條路：下海掙錢，用掙來的錢搞科研，再把科研成果投入生產(chǎn)，最終形成良性循環(huán)。2002年，46歲的張譯決定辭職創(chuàng)業(yè)。他帶領(lǐng)幾個人，租了間80多平方米的房子，創(chuàng)立了河南朗生生物技術(shù)有限公司（現(xiàn)已更名為河南依生藥業(yè)有限公司），開啟了他的創(chuàng)業(yè)征程。

對于從“科學(xué)家”到“企業(yè)家”的身份轉(zhuǎn)換，張譯稱，從企業(yè)家到科學(xué)家的轉(zhuǎn)變很難；但科學(xué)家做企業(yè)，卻能夠利用科學(xué)導(dǎo)向來解決企業(yè)的發(fā)展問題。他認(rèn)為，無論做管理還是搞科研，其本質(zhì)皆是“發(fā)現(xiàn)問題、解決問題”。發(fā)現(xiàn)問題來自實踐：“比如我以前做的很多科研項目，由于實踐方面的不足出現(xiàn)種種缺陷，我就想盡辦法去改善它，最終就帶來了科學(xué)進步。”

2004年，張譯帶領(lǐng)團隊研發(fā)的人用狂犬病免疫球蛋白產(chǎn)品開始生產(chǎn)銷售，企業(yè)渡過了早期的困難后逐漸壯大。如今，他創(chuàng)辦的依生生物已成為一家擁有綜合商業(yè)化平臺的國際生物制藥公司，基于新型皮卡免疫調(diào)節(jié)技術(shù)的突破，專注于抗腫瘤和抗病毒類生物制品的早期研究，臨床開發(fā)和商業(yè)化經(jīng)營，在美國、新加坡、柬埔寨均設(shè)有子公司。

談到企業(yè)的國際化，張譯深有感觸地說，2007年，他受邀到美國參加世界衛(wèi)生組織會議時，在美國衛(wèi)生部的帶領(lǐng)下，參觀了美國的一些醫(yī)療科研機構(gòu)，看到實驗室里設(shè)備精良、人才匯集，許多中國留學(xué)生都來到這些科研機構(gòu)工作，他內(nèi)心大受觸動。于是決定在美國設(shè)立實驗室，讓一些在美國留學(xué)的中國人才能夠到中國企業(yè)的實驗室工作。張譯稱，如今，他們已經(jīng)與美國陸軍總醫(yī)院、新加坡一些大學(xué)的科研機構(gòu)建立了合作關(guān)系。

隨著大數(shù)據(jù)、人工智能的不斷發(fā)展，作為企業(yè)家和首席科學(xué)家的張譯，也在考慮著在AI和大數(shù)據(jù)創(chuàng)新應(yīng)用方面積極布局。他認(rèn)為，全球的頂級醫(yī)藥企業(yè)紛紛開展了一些AI應(yīng)用項目，國內(nèi)的企業(yè)也應(yīng)當(dāng)跟上步伐。如今，依生惠眾作為依生生物旗下健康機構(gòu)，已在AI應(yīng)用方面有所行動。

他認(rèn)為，未來的醫(yī)療模式：一方面要利用AI和大數(shù)據(jù)來精準(zhǔn)地找到目標(biāo)客戶，做到客戶的精準(zhǔn)畫像和產(chǎn)品信息的精準(zhǔn)傳遞；其次，智能移動平臺可以通過醫(yī)療大數(shù)據(jù)，為患者提供個性化健康指導(dǎo)；此外，智能平臺還可以根據(jù)患者的差異化狀況推薦藥物，實現(xiàn)更加有效的用藥、康復(fù)與健康管理。

凍干人用皮卡狂犬病疫苗臨床研究專家論證會在京召開

40年來，張譯在免疫學(xué)領(lǐng)域摘得的一項又一項碩果以及企業(yè)的步步壯大,成為他完成防疫工作者、科學(xué)家再到企業(yè)家之間角色轉(zhuǎn)變的最好注解。40年來，張譯始終牢記“治病救人”的使命，一直保持“在路上”的科研心態(tài)，他要將自己的追求同國家醫(yī)藥發(fā)展的需求緊密聯(lián)系在一起，用安全高效的醫(yī)藥產(chǎn)品實現(xiàn)醫(yī)藥強國的偉大夢想！